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特发性震颤现有的和新兴的治疗方法

作者:西安国际医学中心
时间:2020-08-20
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写在前面 

运动障碍疾病曾被认为是神经病学的主要诊断分支,主要依靠现象学进行诊断,现已发展成为神经病学最具治疗导向的领域之一。系统的学习运动障碍疾病的治疗非常必要。

Neurologic Clinics》杂志以“运动障碍疾病的治疗”为专题,邀请了最好的专家来提供全面、公平和权威的综述。这些综述用了很多的图片和表格阐述此类疾病的治疗方法,以提高每篇文章的临床和科学价值。非常感谢Neurologic Clinics》的工作人员和撰写综述的专家教授们,本期我们团队翻译Neurologic Clinics》杂志的运动障碍性疾病第十篇,特发性震颤现有的和新兴的治疗方法仅供大家学习。

关键点

1.  治疗震颤已有的药物包括非选择性β受体拮抗剂-扑米酮和托吡酯。

2.  脑深部电刺激腹侧中间丘脑和立体定向丘脑切开术是治疗特发性震颤的有效方法,聚焦超声丘脑切开术是一种较新的技术,不需要对颅骨进行物理穿透。

 3.肉毒杆菌毒素注射,可以减弱震颤的肌肉,该方法已广泛用于特发性震颤,但注射技术仍在不断完善。

 4.目前正在研究多种治疗特发性震颤的药物,包括T型钙通道阻滞剂和变构γ-氨基丁酸-A调节剂。

 5.一些外围设备,包括交互正中神经刺激,陀螺仪手套,和平衡装置正在逐渐完善中。




概述

特发性震颤 (ET), 也被称为良性震颤家族性震颤或老年性震颤是一种常见的神经系统综合征,其主要表现为肌肉的不自主而有节律的振荡运动。确切的诊断标准随时间变化不大,临床症状可能与病理生理的异质性相关。最新的震颤分类系统强调基于临床特征(解剖学,频率,质量等)和病因(获得性,遗传或特发性)的两轴分类。这种疾病很常见,影响约4%的人群,可以发生在任何年龄,但在20岁和60岁出现双峰,并随着时间的推移逐渐恶化。

ET的病理生理学目前仅部分阐明。人们对可能的宏观通路的了解主要是基于功能性PET/SPECT、功能性MRI、示踪成像、经颅刺激和其他电生理技术。然而,在细胞水平上的了解很少。ET尸检病理不一致,变异为正常,证明的有路易体病理,小脑浦肯野细胞变性,浦肯野细胞层下橄榄核爬行纤维改变等。

目前尚无专门用于ET的药物。 近来,随着对生理学理解的加强,技术和评估方法的改进,正在促进合理设计ET药物的开发以及更复杂的外科手术和外围设备治疗。 本文对ET的当前可用和研究性药物(表1),设备和外科治疗进行了综述。 

表1.ET的药物治疗

疗效 机制 日剂量(mg) 常见副作用
酒精 ??? GABA0 1杯 醉酒
托吡酯 ??? GABA0,CAI,Na,AMPA,GABAs 50-400,2/d 感觉异常,味觉改变,体重减轻,认知能力下降
扑米酮 ??? GABA0,Na 50-300,2-3/d 镇静,头晕,共济失调
普萘洛尔 ??? beta 20-240,1-3/d 疲劳,低血压,心动过缓
苯巴比妥 ?? GABA0,AMPA 30-180,1/d 镇静,平衡障碍
苯二氮卓类 ?? GABA0
镇静,共济失调
二氢吡啶,尼卡地平,硝苯地平,尼莫地平 ?? Ca2
低血压,脸红
加巴喷丁 ? Ca2 ,a2r 300-3600,2-3/d 镇静、头晕、水肿
普瑞巴林 ? Ca2 ,a2r 100-400,2-3/d 镇静、头晕、水肿,体重下降
唑尼沙胺 ? Ca2 ,LVA,Na 100-300,2/d 心神不安,体重下降
左乙拉西坦 ? AMPA,GABA0,Na, 500-3000,2/d 激越
乙酰唑胺 ? CAI
利尿
CA-8998 ??

Ca2 T 


头晕
PRAX-994 ?

Ca2 T 


CAD-1883 ? PAM SK 
?
Sage 324 ? GABA0


酒精

据报道,大约2/3的患者乙醇可改善ET的严重程度,改善可以是明显和快速的。开始抑制震颤通常需要1015分钟,持续34小时。许多患者报告有反弹性震颤加重。一般来说,对酒精有反应者,相当于一杯酒的量就足够了。改善主要来源于中枢神经系统(CNS),基于体重负荷的研究和摄入后PET上小脑活性的降低。酒精改善ET患者抑郁症的确切细胞机制尚不清楚,但γ-氨基丁酸(GABA)能激动和细胞解耦是可能的解释,尽管乙醇的抗震颤作用似乎优于其他GABA能药物,包括苯二氮卓类药物。

辛醇是一种八碳醇,用作食品调味剂,代谢生成辛酸,目前认为辛酸是辛醇的活性代谢物。几项开放标签的对照研究表明该药对震颤有短时间内(90-120分钟)改善而没有不良反应。该药副作用最小,并且在人类中有较小剂量的长期应用。但对震颤的未来发展还不清楚。

羟丁酸钠是一种强力的镇静催眠药物,用于治疗紧张症。据报道,这种药物也能改善震颤,但除了极度镇静和滥用的可能性,不太可能有很大的临床用途。  

   β-肾上腺素能拮抗剂

许多试验证实了普萘洛尔和其他β受体阻滞剂的疗效。大量证据表明,β受体阻滞剂主要通过作用于外周而减弱震颤,但具有良好中枢神经系统穿透性的药物可能略胜一筹。β-2亲和力(非心脏选择性)是最佳效果所必需的。具有部分拟交感神经性质的药物,如心得乐和心得宁不能改善震颤。

迄今为止,没有一种药物在理论上或经验上优于普萘洛尔。纳多洛尔或索托洛尔可提供同等的疗效,具有较少的中枢镇静作用。纳多洛尔具有1020小时的半衰期,可以每日给药。大多数比较普萘洛尔和其他β受体阻滞剂的研究表明,受试者通常对两种药物有反应或者均无反应。因此,如果普萘洛尔显示无效,患者不太可能对另一种β受体阻滞剂作出反应。

各种试验和临床共识表明,普萘洛尔可改善50%70%ET患者。没有明确的临床或生理因素一致地预测这种反应。总的来说,普萘洛尔降低了大约50%的手震颤幅度,也可以改善头部和声音震颤。震颤减少发生在服药12小时内,口服给药可行。功效似乎是剂量依赖性的。与标准的普萘洛尔相比,患者可能更喜欢普萘洛尔缓释制剂,因为剂量方便,而且主观疗效略好。

普萘洛尔的耐受性一般较好,但随着时间的推移,不良反应可能会累积。患者最常见的不适是非特异性虚弱和疲劳。其他潜在的不良反应包括体重增加、恶心、腹泻、皮疹、阳痿、抑郁和低血压。相对禁忌症包括胰岛素依赖型糖尿病、气道反应性疾病、心脏传导阻滞和控制不良的充血性心力衰竭。实际上中度充血性心力衰竭可从β-肾上腺素能阻断剂获益;然而,在开始治疗充血性心力衰竭之前,应该寻求心脏咨询。

扑米酮和其他巴比妥类药物

许多开放标签对照试验一致证明,扑米酮改善了震颤的主观评估、临床评估和电生理测量。扑米酮的总体疗效似乎与普萘洛尔相当或略好。头部震颤的改善可能不太稳定。

根据我们的经验,扑米酮往往会产生一种击中或未击中的效果。扑米酮的临床反应似乎与血清水平无关,超过250 mg/d的剂量进一步改善临床效果是不太可能的。在口服后1小时内可观察到震颤效应,并在2 - 7小时时达到峰值。关于扑米酮的长期疗效的数据有好有坏,但随着时间的推移,扑米酮的疗效逐渐降低。

扑米酮的实际作用机制还存在争议。大多都假设存在中枢神经系统效应,但这个假设也很少有证据支持。最近的理论表明,跨膜钙和钠离子变化,类似于其在癫痫中的作用模式。扑米酮被归类为巴比妥类,对GABA或谷氨酸受体的影响相对较小,尽管苯巴比妥是扑米酮的主要代谢物,它增加了GABA受体开放的持续时间,而不是增加了GABA-A受体上不同部位的开放频率。苯巴比妥本身具一定的治疗震颤作用,但弱于扑米酮。扑米酮的初始半衰期为5小时,但长期服用会将其延长至10小时左右。

扑米酮在ET人群中使用时会产生各种副作用。高达50%的患者报告急性副作用,通常在首次剂量时。其中一些副作用,主要是镇静作用,与剂量有关,可通过低剂量起始和缓慢滴定来减轻。然而,一部分患者会出现急性神经毒性反应,导致头晕、共济失调和恶心。这些症状即使在非常低的剂量下也会出现,但往往会随着时间的推移而消失。我们通常用30mg的苯巴比妥连续治疗3个晚上,然后在晚上开始使用25mg的扑米酮。这可以自动诱导扑米酮的代谢,提高初始耐受性。

一种新型的扑米酮缓释制剂治疗ET也在开发中,但还没有临床数据,该系统通过渗透泵经半透膜释放即时和缓释药物。

托吡酯

托吡酯是一种氨基磺酸取代的单糖,具有多种作用机制。它抑制电压门控钠通道,从而抑制与持续的细胞重复放电相关的动作电位,增加GABA介导的抑制性氯离子内流,增加内源性GABA的产生,适度抑制碳酸酐酶,拮抗谷氨酸受体的AMPA/kainate亚型。

一项为期24周的大型多中心安慰剂对照平行试验的初步疗效报告证实了托吡酯对没有其他ET药物或1种稳定ET药物的患者的疗效。208名患者的试验(仍然是最大的ET试验)使用了292?129mg/d的剂量(最大400mg),观察到药物对震颤和功能评分的改善。副作用很常见,包括意识模糊和找词困难、味觉改变和感觉异常。更严重的潜在不良事件包括肾结石(1%的慢性使用者)和睫状水肿导致急性双侧視物模糊。目前还没有比较数据,但托吡酯的疗效似乎与扑米酮和β-受体阻滞剂类似。更糟糕的副作用,尤其是在老年人中,倾向于将其降级为二线药物,但托吡酯也可治疗癫痫、头痛和肥胖,因此在某些患者中,它可能是经济的。存在延长释放托吡酯制剂的研究,但尚未在ET中进行正式试验。

苯二氮卓类药物

苯二氮卓类药物,特别是氯硝西泮,是治疗ET的常用药物。这些药物增强GABA-A受体,增加GABA能的抑制作用,导致镇静、抗焦虑作用和肌肉松弛。然而,支持ET的临床试验数据很少,只有阿普唑仑有部分阳性的小型对照试验。考虑到它们的熟悉程度和已建立的(尽管不是良好的安全记录),它们很可能会继续被使用。氯巴占是一种新型长效1,5 -苯二氮卓类药物,具有独特的GABA亲和力和相对较少的镇静作用,但尚未对ET进行评估。

α-2-δ型钙通道拮抗剂

加巴喷丁是GABA的结构类似物,可拮抗各种钙通道的α-2-δ亚基,从而减少谷氨酸和其他神经递质的轴突释放。α-2-δ亚基在脊髓和丘脑中尤为丰富。一些对照临床试验报告了加巴喷丁(剂量在1200 - 3600 mg/d)的混合结果。有趣的是,这种药物的效果一般,但耐受性良好。延长释放制剂和前药已经存在,但尚未在震颤中进行试验。普瑞巴林是另一种广泛使用的α-2-丁二酸拮抗剂,用于治疗疼痛。小型对照试验也报告了震颤的混合结果。

其他抗癫痫药物

唑尼沙胺能改善帕金森病的震颤。几项开放标签试验在ET中表现出一定的疗效,一项为期4周、20名受试者试验比较200 mg/d唑尼沙胺与安慰剂的平行对照研究显示,加速测量分数和Fahn-Tolosa-Martin量表改善(43% vs 16%P=0.16)。有三个病人因为嗜睡而停药。最近的一项荟萃分析指出没有足够的数据来推荐唑尼沙胺治疗震颤。

左乙拉西坦,与突触小泡蛋白-2结合,在小型震颤试验中显示出混合结果。一项为期4周、10名受试者的开放标签研究评估了高达1500mg每天2次的剂量,结果显示临床评分有一定改善。另一24名患者的安慰剂对照显示单剂量研究(1000mg)口服给药13小时后通过加速测量和几项功能测试显示改善震颤。一项计划的45名受试者的对照试验在招募15名受试者之后停止,因为中期分析没有发现任何益处。这种药耐受性很好,但疗效最好也只是中等。布瓦西坦具有更高的突触小泡蛋白-2亲和力,已经被批准用于癫痫的治疗,但是在ET中还没有被正式评估。

谷氨酸是最常见的兴奋性神经递质,脑内分布广泛。谷氨酸的主要受体是海人酸、NMDAAMPA。托吡酯、左乙拉西坦和苯巴比妥对AMPA受体有适度的影响。Perampanel(吡仑帕奈)是一种相对较新的抗癫痫药物,对AMPA受体有显著和特异性的抑制作用,但尚未在震颤实验中得到证实。

钙通道阻滞剂

氟桂利嗪是一种哌嗪衍生物二苯烷胺慢钙通道阻滞剂,在一项15名受试者的安慰剂对照交叉试验中,10mg/d显示了临床和电生理疗效,但在另一项难治性患者试验中并未发现有效。氟桂利嗪常引起帕金森样表现,因此应谨慎使用。尼卡地平短期显示速度测量测量振幅比安慰剂降低,但在1个月内未能持续改善。另一项单独的安慰剂对照试验比较了普萘洛尔160 mg/d和尼卡地平1 mg/kg/d,结果显示这两种药物都优于安慰剂,但在临床量表评估上普萘洛尔往往比尼卡地平更有效。一项小型、对照交叉试验显示另一二氢吡啶类钙通道阻滞剂尼莫地平每天4次,每次30毫克在速度测量和主观报告方面优于安慰剂。乙琥胺,一种中等亲和力的T型钙阻滞剂,在一个小试验中没有显示出益处。尽管有这些数据,可用的钙阻滞剂还没有广泛用于震颤。一些新的T型钙阻滞剂目前正在研究中。

其他口服药物

据报道其他可以改善震颤的药物包括甲氧唑胺、抗抑郁药米氮平、低剂量茶碱(高剂量会引起震颤)、氯氮平、可乐定和曲扎酮。尽管长期可用,但这些药物都没有在ET中被广泛接受。

临床试验的口服制剂

T型钙通道阻断药物正在研究用于ETT(即低压和Cav3)钙通道主要分布于神经元,对心血管的影响很小。它们在丘脑、小脑和大脑皮层尤其丰富,被认为在节律性神经元放电中起作用,体外实验发现能通过改变静息膜电位而减轻自发动作电位。

CX-8998 (CAVION/Jazz)是一种高选择性的Cav3拮抗剂,具有良好的中枢神经系统穿透性和10- 13小时的半衰期,曾用于精神分裂症的研究。在临床前试验中,CX-8998改进了harmalineGABA-A基因敲除的震颤模型。    

CX-8998(10毫克,每天2)与安慰剂11对照,持续28天,共95名受试者,进行II期随机试验。受试者(18-75)可同时服用除扑米酮外的另一种稳定ET药物。疗效指标包括录像集中盲法评估TETRAS量表,当地完成的TETRAS量表,TETRAS量表的主观日常生活活动量表,临床总体印象,和速度测量。本研究及既往研究的安全性数据总体良好;然而,在这项试验中,CX-8998患者因不良事件而退出的比例为17%,而安慰剂组为6%。与安慰剂相比,头昏眼花的比例最高(42%vs21%)。当地完成的TETRAS量表,TETRAS量表的主观日常生活活动量表,临床总体印象支持药物,而集中盲法评估TETRAS量表和速度测量则不。该化合物最近被爵士制药公司(爱尔兰都柏林)收购,并计划进行进一步的研究。

PRAX-944 (Praxis Precision Medicines, Cambridge, MA)也是一种T型钙通道阻滞剂,已在多个动物模型中被证明可阻断突发和节律性放电。初步的人类安全数据并不显著。澳大利亚正在进行二期多中心ET试验。PRAX-944也被评估用于癫痫。

CAD-1883(Cadent Therapeutics, Cambridge, MA)是一种小电导Ca21激活的K1通道(SK通道)的正变构调节剂,目前正在进行ETII期试验。SK通道通过增加细胞内Ca21浓度而被激活,并在尖峰后的神经元复极和超极化后快速成分中发挥核心作用。它们似乎调节躯体的兴奋性,并在突触可塑性方面进行广泛的研究。

ET可能是由小脑皮层的浦肯野细胞超同步放电引起的,或者至少与此有关。由于SK通道介导了小脑浦肯野细胞的后超极化和猝发终止,对SK通道的调节可以通过使浦肯野细胞去同步化来恢复正常的放电模式而减少震颤。

CAD -1883的起始化学点包含一个类似CyPPA1,3-嘧啶基化学核心,是一个中等强度的SK正变构调节剂。由此,CAD-1883被工业化,并增加了SK正变构调节亲和力、良好的口服生物利用度、脑穿透性、代谢稳定性及有限的脱靶活性。该药物调节小脑切片中小脑浦肯野细胞的放电,减少Harmaline诱导的震颤大鼠模型中的前爪和轴向震颤,CAD-1883也减少了遗传性共济失调小鼠模型中共济失调步态,支持了治疗脊髓小脑共济失调和相关疾病的潜力。

I期健康志愿者的对照试验中,CAD-1883在高达1200 mg/d的剂量下耐受性良好,不受食物或性别影响,达到稳定的血浆浓度比动物模型预测的药效水平高出数倍。一个大型的多中心安慰剂对照试验正在ET中评估这种药物对。

Sage Therapeutics (Cambridge, MA)已经开发了一系列GABA-A受体的变构调节因子,其中一些已经用于ET评估。这些药物增强突触和胞外受体。从生理学上讲,这类药物减少了枕叶的活动,而这种活动可能是震颤的生物标志物。Brexanolone(静脉注射)Sage 217(口服)在短期的开放标签试验中均可适度降低速度测量(个人交流)。不良事件大多不严重:头晕、嗜睡和低血压。然而,这两种药物都没有计划用于未来的震颤研究。Sage 324,一种半衰期更长的口服变构调节剂,目前正在一个小型多中心ET试验中进行研究,并计划进行一个更大的II期试验。这类药物也在癫痫持续状态和抑郁症中进一步研究。在美国,Brexanolone(布来沙诺酮)最近被批准用于治疗产后抑郁症。

肉毒杆菌毒素注射

肉毒杆菌毒素AB (BoNT)成功的治疗了各种不自主运动。毒素切割一种SNARE蛋白(A型为SNAP-25B型为突触素),从而抑制乙酰胆碱释放到神经肌肉接头,导致神经递质释放减少和运动无力。典型的效果持续时间是34个月。目前有4种广泛使用的BoNT3A型毒素(ona-inco-abobotulinum toxin A)1B型毒素(rimabotulinum toxin B)。目的是在不引起功能改变的情况下削弱引起震颤的肌肉。

大量的开放标签研究和少数对照试验已经报道了BoNTET相关的手部震颤的益处,也对PD、肌张力障碍性震颤和少部分小脑性震颤有好处。在ET中,允许灵活剂量的开放标签研究显示出更大的主观获益和生活质量分数改善。治疗需要个性化的肌肉选择,需要对解剖学有很好的理解。肌电图和超声引导提高注射准确性的作用尚不明确,但在某些情况下可能提高获益风险比。还提倡使用计算机化的运动震颤分析指导定位。目前还没有前瞻性的比较试验评估不同的注射技术或不同的毒素对ET效果。

ET的头部震颤可能对BoNT反应特别好,尽管对照试验的数据有限。一般来说,像后部肌如头夹肌是最常见的靶点。声带注射(甲杓肌,环甲肌,或甲状舌骨肌)改善声音震颤的程度与普萘洛尔大致相同。声带注射是通过肌电图或直接可视化进行肌肉选择,特别是是否小剂量的双侧或大剂量的单侧,需个性化。

根据作者的经验,BoNT经常有效地治疗头部震颤、下颌震颤和发生在手腕周围的手部震颤。较大幅度的上臂震颤和手指关节周围的震颤(掌指关节、近端和远端指间关节)是继功能减弱的副作用,很难治疗。目前,BoNT的高成本和缺乏监管批准阻碍了更广泛的使用。计划进行一项大型多中心对照试验,评估肉毒杆菌毒素AET的作用。

脑深部电刺激和丘脑切开术

当震颤幅度变得非常大时,药物很少能缓解。此类人群以及那些对其他药物难治性的人群,可以通过丘脑腹侧中间(VIM)CNS其他部位脑深部电刺激(DBS)进行干预。VIM-DBS是一种治疗ET的常用方法,将不再详细讨论。丘脑底核和未定带的DBSET较少。确切的作用机制是有争议的,但高频刺激临床模拟同一地区的病变,而不是像名称所暗示的那样刺激该区域。目前,有3种不同的系统可以广泛使用(Medtronic[爱尔兰都柏林]Abbvie/Abbott[北芝加哥,伊利诺伊州]Boston Scientific[马尔伯勒,马萨诸塞州])。在不同的设备中,先导物的结构会有所不同,有些设备在野外定位时可以达到更高的保真度,但还没有进行过前瞻性临床比较试验。

VIM DBS治疗ET的疗效是显著的。虽然还没有对DBS与最佳药物管理进行正式的前瞻性比较,但毫无疑问,DBS提供了更大的治疗效果,至少对于严重的震颤。许多研究报告显示,68%100%的患者对侧震颤明显减轻。头部和声音震颤也有所改善,但这种改善可能不那么明显。虽然数年后疗效有所下降,但10多年后总体疗效仍高于基线水平。丘脑刺激具有可逆性和可调节的优点,以满足病人的需要。这种装置在双侧或与对侧丘脑切开术结合使用时似乎也更安全。许多人报告有短暂的感觉异常。双侧植入通常导致构音障碍和主观平衡障碍,有时限制了疗效。严重的手术并发症并不常见。

立体定向射频丘脑切开术也是一种安全有效的ET治疗方法,已使用近70年。一项大型前瞻性研究比较了VIM DBS与丘脑切除术,发现两者效果相同,但DBS安全性更高。因此,虽然立体定向丘脑切开术更快、更便宜,而且只需要最小的后续护理,但传统的射频丘脑切开术在过去20年里很少使用。

最近,一项研究报道了单侧激光丘脑切除术后ET的显著疗效。采用MRI引导ClearPoint立体定向系统(ClearPoint Neuro, Inc, Irvine, CA)。这一过程需要电极穿透到丘脑的VIM,类似于传统的射频丘脑切开术,但不是电产生的热消融,而是使用激光,可能导致更一致和准确的定位。一项13人参与的开放性试验(包括8ET患者)显示,目标肢体震颤评分平均降低62%,效果维持3-17月。该设备已上市,主要用于神经肿瘤学。

伽玛刀丘脑切除术使用颅外圆形准直器的钴辐射来产生病损,从而避免了手术开颅。它已在ET中使用多年,一些开放标签数据报告良好的长期结果,尽管唯一的盲法试验没有显示获益。功能性病损可能需要几个月的时间来形成,靶点不能细化,所以保真度是不一致的,有时会导致永久性的神经功能缺陷。

一种潜在的更准确,定位更精确的线性加速器放射外科技术称为虚拟锥,它使用多叶准直仪。通过高清晰多叶准直仪发射130 Gy作用于VIM。辐射通过20个半拱形传递,目标是创造一个4毫米的球体。摘要中提到的一个病例“完全”减轻单侧震颤。

最近,聚焦超声(FUS)已被开发出来产生高度靶向的脑损伤。该设备(Exablate, InSightec, Haifa, Israel)使用了多达1080个经颅同步超声波,这些超声波结合在一起形成了有针对性的热损伤。这一过程是在核磁共振扫描仪中完成的,病变部位进行轻微加热,然后在经过特殊的核磁共振上对其进行识别,可以实现病损部位的实时调整,病变可以在任何尺寸上进行调整,直到将功率提高到温度55℃,持续40秒,从而形成永久性病变。部分加热通常也会减少震颤,从而在永久性损伤前提供一种类似于DBS术中刺激的生理评估。基于术后MRI的定位保真度非常好,通常在1mm的计划靶点以内。

一项大型、假对照、全盲的临床试验表明,FUS明显减轻手部震颤。不良事件是轻微的,通常是短暂的感觉障碍和罕见的构音障碍。随着时间的推移,潜在的随时间推移效果减弱移植是令人关切的问题,但最近一份为期4年的开放标签报告显示持续受益,也可以重复治疗。没有前瞻性FUSDBS比较的临床试验,但回顾性数据和已发表的研究显示,两者疗效相同,总体不良事件负担相同,与DBS相比,FUS似乎更经济,该设备目前已获得美国监管机构批准用于ET。双侧FUS VIM损伤试验正在进行中,但是还没有被推荐。同样的设备也作用于内侧苍白球(GPI)和丘脑底核,治疗肌张力障碍和帕金森病。

虽然没有切口,但是FUS造成了永久性的损伤,所以不是无创的。它要求患者完全剃光他们的头,重要的是,约有8%的人因为颅骨厚度和缺少骨窗而不符合条件,这也可以降低符合条件的患者的疗效。与DBS相比,购买该设备的潜在高昂初始成本以及相对适中的报销限制了其使用。

新型外周电子和机械手震颤治疗

外周神经刺激可以在大脑中产生磁场电位,多年来一直用于治疗疼痛。交替的周围神经刺激被认为会影响ET的中枢神经网络。Cala ONE是一种戴在手腕上的小装置,它在正中神经和桡神经之间传递电流,频率与患者的震颤同步。设备电压在允许范围内滴定,一般消耗40分钟/天。

一项短时间、77名受试者、单一治疗、模拟对照试验显示,刺激目标肢体后,TETRAS和日常生活评分的模拟活动得到改善,但螺旋评分没有改善。一项为期3个月的大型开放标签研究也显示检查和日常生活量表有所改善。约20%的受试者在电极部位有一定程度的刺激症状,这是唯一常见的AECala ONE设备将于2020年面世。

短期试验显示小脑和辅助运动区域的低频经颅磁刺激获益轻微或没有获益。治疗包括每天1HZ的刺激,持续数周。不良事件似乎微不足道。

简单的肢体负重可能会减轻震颤,但一般不改善协调性和灵活性等功能。加速计设计的食具,该器具可使器皿的尖端与手部的手部震颤矢量相反,以减少尖端的总位移,已经被开发出来,通常比简单的负重更受欢迎。其中一些设备目前已经上市销售。

弹簧操作的平衡阻尼装置(5微米)正在人类中进行测试,结果好坏参半。目前,这些尺寸的设备,当绑在手腕上时,使用起来很尴尬。它们也需要机械地与个体震颤频率相匹配。

一种陀螺仪手套正在开发中,这种手套可以抑制手震颤(陀螺仪)的所有方向的运动,但是缺乏公开的数据。

也已经开发了在书写时物理抑制震颤的特定装置,但是在商业上不可用。

总结

目前ET治疗包括口服药物、肉毒杆菌注射、CNS手术干预和外周设备。根据64ET治疗研究的系统回顾, MDS震颤工作队和MDS基于证据的医学委员会得出结论,普萘洛尔、扑米酮和托吡酯在临床上是有用的;阿普唑仑和A型肉毒杆菌毒素被归类为可能有用的;单侧VIM-DBS、射频丘脑切开术和MRI引导的FUS丘脑切开术被认为可能有用。尽管这些方法在许多情况下有效,但显然需要其他治疗方案。 需要首先专门针对ET开发的许多药物,电子和机械设备。

William George Ondo,Current and Emerging Treatments of Essential Tremor.https://doi.org/10.1016/j.ncl.2020.01.002