运动障碍疾病曾被认为是神经病学的主要诊断分支，主要依靠现象学进行诊断，现已发展成为神经病学最具治疗导向的领域之一。系统的学习运动障碍疾病的治疗非常必要。

《Neurologic Clinics》杂志以“运动障碍疾病的治疗”为专题，邀请了最好的专家来提供全面、公平和权威的综述。这些综述用了很多的图片和表格阐述此类疾病的治疗方法，以提高每篇文章的临床和科学价值。非常感谢《Neurologic Clinics》的工作人员和撰写综述的专家教授们，本期我们团队翻译《Neurologic Clinics》杂志的运动障碍性疾病第九篇，

迟发性运动障碍的治疗，仅供大家学习。

1、迟发性运动障碍是一种常见的运动障碍，是由抗精神病药物（“神经安定剂”）和其他多巴胺受体阻滞剂治疗引起的。

 2、合理的使用多巴胺受体阻断剂是预防迟发性运动障碍，减轻疾病负担，改善生活质量和维持缓解的关键。

 3、替硝苯那嗪和缬苯那嗪是FDA批准的用于治疗迟发性运动障碍的VMAT2抑制剂，得到了临床试验的高水平证据的支持。

 4、尽管证据有限，但对于不能耐受或对VMAT2抑制剂无反应的患者，可以考虑其他治疗方案。

  5、迟发性肌张力障碍可考虑肉毒杆菌毒素或苯海索，对于其他治疗方法难以治愈的致残症状可考虑使用深部脑刺激或电惊厥疗法。

管理目标

     1、识别TD并有效利用评级量表，例如异常不自主运动量表（AIMS）来确定严重程度并监测治疗反应

 2、以最高水平的证据开始治疗以减少TD的体征和症状

 3、减少TD直接或间接导致的身体，心理和社会功能缺陷

 4、最小化不良反应（AEs）和治疗的财务负担

 5、强调和促进对DRBA的正确使用

 6、保持定期随访并经常对患者进行重新评估

一般的做法

图1. TD的处理算法。根据AAN 4级方案5的证据级别A（确定为有效），B（可能有效），C（可能有效）和U（数据不足）[55]（更新和修改）。改编自Bhidaya-siri R，Jitkritsadakul O，Friedman JH，Fahn S.更新有关迟发性综合征的治疗建议：新证据和实用治疗算法的系统综述。《神经病学杂志》 2018年; 389：67-75;经许可）

药物治疗

囊泡单胺转运蛋白2型抑制剂

    尽管尚不完全了解TD的发病机制，但发现多巴胺信号传导起重要作用，这一发现促使人们寻求在不直接阻断受体的情况下调节信号的药物。囊泡单胺转运蛋白（VMATs）是整合到突触前神经元突触小泡中的转运蛋白，以VMAT1和VMAT2两种亚型的形式存在。VMATs促进细胞质单胺（多巴胺、组胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺的转运）进入突触前囊泡。与定位在中枢和周围神经系统中的VMAT1相比，VMAT2仅在突触前的中枢神经元中发现。抑制VMATs会降低突触前单胺，尤其是多巴胺的储存和释放，然后它们被细胞质中的单胺氧化酶降解，导致突触前的多巴胺消耗。VMAT2选择性抑制是首选，因为VMAT1抑制剂，如利血平（一种用于治疗高血压和多动运动障碍的的非选择性VMAT抑制剂））与多种外周不良反应相关，如支气管痉挛，恶心，呕吐，低血压和鼻塞。目前可用于治疗TD的三种选择性VMAT2抑制剂：丁苯那嗪（TBZ），替硝苯那嗪（DTBZ）和缬苯丙嗪（VBZ）。表1提供了这些药物的汇总比较。

丁苯那嗪

 TBZ最初是在1950年代研发的，用于治疗精神病，并于1971年在英国引入，用于治疗多动障碍。直到2008年，它才在美国被批准用于治疗亨廷顿舞蹈病。但是，经常超适应症用药，包括TD。

Kazamatsuri及其同事于1972年首次道了TBZ在TD中的临床试验。这项前瞻性，单盲研究对波士顿州立医院24例患有TD的慢性精神病患者进行了研究。

表格1囊泡单胺转运蛋白2型抑制剂的比较

缩写：HD，亨廷顿 

 研究开始于4周的基线期，在此期间药物未发生变化（14例患者正在服用DRBAs），随后是安慰剂治疗4周(期间停用了所有DRBAs)；然后，用TBZ进行为期6周的治疗，从50mg/d开始滴定至100mg/d至150mg/d。实验结束时，受试者服用安慰剂，进行了2周的TBZ洗脱期。主要结果指标是由盲法评分者报告的每分钟运动障碍平均频率。TD完全缓解的有8例（33％），有明显改善的有6例（25％）；另外6个变化很小或没有变化；还有4例患者未完成研究（2例出现严重不适，1例因精神病加重而退出，1例失访）。与安慰剂相比，TBZ被发现可将TD降低64％。Ondo及其同事报道了一项前瞻性单盲研究，研究对象为20例TD患者（平均病程43.7个月）在使用TBZ治疗前后均进行了录像。一名患者因服用镇静剂而退出研究。录像带被随机分配并盲法由评分者使用AIMS的运动子集进行评分。在平均每日剂量为57.9 mg/d的治疗周期为20.3周后，AIMS评分的平均改善率为54.2％（从17.9降低至8.2；P<.0001），有11名患者认为自己有明显改善，有6名患者认为自己中度改善，2名患者认为自己轻度改善。

DTBZ是TBZ的氘代形式，在其分子中包含6个自然存在的无毒同位素氘或重氢原子。氘-碳键比氢-碳键更强，因此对代谢细胞色素P450酶（如CYP2D6）更具抵抗力。与TBZ相比，这提供了显著的药代动力学优势（即更长的半衰期），而不会改变目标药理学。DTBZ每天给药两次，而每天3次（半衰期9-10小时），每次给药的剂量较低，以达到类似的临床效果（6 mg DTBZ大约相当于12.5 mg TBZ）。在关键的首个HD试验证明了安全性和有效性之后，DTBZ于2017年4月首次获得FDA批准，用于治疗亨廷顿舞蹈病。在2017年8月，根据两项关键性试验的结果批准了TD的治疗，旨在减少迟发性运动障碍的运动障碍（ARM-TD）和不自主运动（AIM-TD）。

ARM-TD是一项3期，双盲，多中心试验，纳入了177例中度至重度TD（AIMS大于等于6）的患者，这些患者按1：1比例随机分配至安慰剂或DTBZ。如果药物近期没有变化，则允许患者继续进行DRBA。DTBZ组以12mg/d开始，每周增加6mg/d，直到达到足够的控制TD的剂量，发生明显的AE或达到最大允许剂量48mg/d。接下来是6周的维持期和1周的冲洗。主要终点是AIMS评分从基线到第12周的变化，该变化由两名运动障碍专家的盲性视频评估者评估。次要终点包括第12周的临床总体变化印象（CGIC）和患者整体变化印象（PGIC）。在研究结束时，平均日剂量38.8mg。DTBZ的AIMS评分平均降低3.0，而安慰剂组为1.6（P =0.19），治疗差异为1.4。尽管在CGIC（分别为48.2％和40.4％）和PGIC（分别为42.9％和29.8％）上提示治疗成功，更支持DTBZ，但这些差异没有统计学意义。DTBZ与安慰剂相比，最常见的不良事件是嗜睡（13.8％vs 10.2％），失眠（6.9％vs 1.7％）和静坐不能（5.2％vs 0％）。由不良事件导致的停药率分别为1.7％和3.4％。无论是DTBZ还是安慰剂组在帕金森病和精神病不良事件发生率都很低：焦虑（3.4％比6.8％），情绪低落/抑郁（1.7％比1.7％）和自杀观念（0％比1.7％）。

AIM-TD是一个第二项3期，双盲，多中心试验，共298位患者按1：1：1：1的比例随机接受固定剂量的DTBZ 12 mg/d，24 mg/d，36 mg/d或匹配安慰剂，在4周的滴定期后，使用安慰剂治疗8周。主要终点是根据盲性视频评估，从基线到第12周的AIMS得分变化。从基线到第12周，至少1/4 AIMS分改善3.3分在DTBZ 36 mg / d组中，3.24分在24mg/d组，2.1分在12mg/d组中，有显著的治疗差异分别为-1.9分（P=.001），-1.8分（P =.003）和-0.7分（P=.217），与安慰剂相比较。研究人员将CGIC的治疗成功定义为“显著改善”或“明显改善”，在接受24 mg/d的患者中有49%达到了这一效果（P=.014），接受36mg/d治疗的患者中有44%达到了这一效果（P=.059），而使用12 mg/d治疗的患者中有28％达到这一效果，使用安慰剂的患者中有26％达到了这一效果。DTBZ和安慰剂组的PGIC结果无显著差异。最常见的不良反应是头痛（5％）。对于DTBZ没有其他单一的AE发生率大于或等于安慰剂观察到的5％。DTBZ（所有剂量合并）因不良事件而停药的比率为4.1％，而安慰剂为2.8％。2例患者（1％）死亡，24mg/d和36mg/d组各1例；死亡均与研究药物无关。

汇总两项试验的数据，在DTBZ治疗剂量下与安慰剂相比，治疗（NNT）可使AIMS得分降低50％以上的人数为7（95％CI，4-18）。DTBZ的耐受性良好，ARM-TD和AIM-TD的不良事件发生率均较低。随机分配到DTBZ的患者中（以任何剂量），有3.6%的不良反应与停药相关，而安慰剂组只有3.1％，造成189人的伤害（不显着）。最近发布的一项开放标签扩展研究对331例患者进行了分析，平均治疗352.9天，证实了两项试验的安全性结果，表明DTBZ对于TD长期使用具有良好的耐受性。DTBZ对于TD的治疗已被推荐为A级建议(确认为有效)。

 缬苯那嗪

TBZ的代谢产物具有几个对称中心，它们产生不同VMAT2结合亲和力的异构体。经鉴定，VBZ被开发为TBZ的纯化的原型药物，可代谢为α-二氢丁苯那嗪的异构体，联合半衰期为15小时至22小时。这样就可以方便的每天给药一次。VBZ也被设计为使其缓慢代谢，最大限度地减少高峰血浆浓度，从而提高耐受性。它的代谢物范围有限，降低了TBZ代谢物发生脱靶效应的可能性。这些药代动力学和药效学优势使VBZ成为在TD中进一步研究的诱人药物。

KINECT 2是一项为期6周的2期，双盲，安慰剂对照剂量调整的研究，该研究将102位中度或重度TD患者随机分配至安慰剂或VBZ，剂量为25 mg/d，最大剂量为75mg/d; VBZ组中有76％达到最大允许剂量。主要疗效终点是在第6周由2位视频评分者盲法评分的目标改变。次要疗效终点是CGIC。在第6周，VBZ组的最小二乘平均AIMS得分降低了2.6，而安慰剂组则为0.2（P=.0005）。CGIC和PGIC结果评分为“显著改善”或“明显改善” VBZ与安慰剂，分别有66.7％和15.9％（P <.0001）和57.8％和31.8％（P=.001），支持VBZ，VBZ中出现治疗的不良反应发生率为49％，安慰剂组为33％。最常见的不良事件（VBZ vs安慰剂）是疲劳和头痛（9.8％vs 4.1％）以及便秘和尿路感染（3.9％vs 6.1％）。这些结果支持在3期临床试验中的进一步研究。

KINECT 3是研究在VBZ对TD的3期，随机、双盲、安慰剂对照试验。它的设计与KINECT 2类似。该研究为期6周，将234例患者（其中86％同时接受的DRBAs治疗），以1：1：1的比例随机分配至每日一次使用安慰剂或VBZ（40或80 mg / d）。最小二乘法表示VBZ的AIMS得分40mg/d（P=.002）提高了1.9点， VBZ80 mg/d（P <.001）为3.2分，; 而安慰剂仅0.1。在两项试验的汇总分析中，36.5%接受VBZ（两种剂量）的患者与12.4％接受安慰剂的患者相比，AIMS评分降低了50％以上，得出的NNT为5（95％CI，3-7）。最常见的不良反应报告（VBZ vs安慰剂）为嗜睡（5.4 vs 3.2％），头痛（4.5 vs 3.2％），疲劳（4.0 vs 2.4％），口干（4.0 vs 0.8％），呕吐（3.0 vs 0％） 和尿路感染（2.5比4.8％）。KINECT 3确实指出，有4.2％的VBZ患者报告了静坐不能和自杀意念，而安慰剂分别为1.3％和5.3％。对198名患者进行的为期1年的KINECT 3扩展研究支持了TD中VBZ的长期疗效，安全性和耐受性。KINECT 4（clinicaltrials.gov，NCT02405091）最近发布的数据,包括使用VBZ进行48周的开放标签治疗，随后进行了4周的洗脱，证明了TD的持续性和临床意义的改善，并且VBZ的耐受性良好，患者的精神状态显著变化。基于这些数据，VBZ于2017年4月获得FDA批准治疗TD。VBZ的TD治疗建议为A级推荐。

非囊泡单胺转运蛋白2型药剂

苯二氮卓类药物

y-氨基丁酸（GABA）能系统与TD的病理生理有关。苯二氮卓类药物是变构GABAA激动剂，可通过增加Cl-内流使神经元超极化，并经常用于治疗TD。

 氯硝西泮在一项为期12周的双盲、随机、交叉试验中，对19例接受DRBAs的TD慢性病患者进行了评估。总体而言，使用马里兰州精神病学研究中心运动障碍量表评估，12周后发现运动障碍较基线降低37.1％（P <.001）。具有肌张力障碍症状的患者（n=6）显示出更大的获益（降低41.5％），与舞蹈手足徐动的运动障碍患者相比（n=13；降低26.5％）。研究人员随访了5名患者，持续了9个月，并指出他们对氯硝西泮产生了耐受性；但是，禁药2周后肌张力障碍又回来了。氯硝西泮治疗TD推荐等级B级（可能有效）。

    地西泮和阿普唑仑是短效的苯二氮卓类药物，其对TD的疗效尚不清楚。一项针对21名TD患者的开放性研究表明，地西泮的AIMS评分得到改善。一项用盲法评分对13名患者进行的为期24周，随机、安慰剂对照的交叉研究未发现地西泮有改善。一项比较阿普唑仑，地西泮和安慰剂的小型研究显示，其对TD无益处。阿普唑仑尚未在随机试验中进行研究；仅有病例报告描述。

      银杏叶

银杏叶提取物（EGb-761）得自银杏叶（或银杏树）的扇形叶子和种子，具有抗氧化特性。它是世界上最畅销的药用植物之一，并且常用于中药。在一项针对157位精神分裂症和TD患者，为期12周的双盲、随机、安慰剂对照试验中，EGb-761的AIMS评分平均降低了2.13（P <.001），而安慰剂降低了0.1；EGb-761组中51.3％的患者的AIMS评分降低了30％以上，而安慰剂仅为5.1％（P <.001）。尽管还需要进一步的研究来证实这些数据，但银杏叶已被推荐用于治疗TD的B级推荐。

      金刚烷胺

 金刚烷胺最初是作为抗病毒药开发的，是一种具有抗谷氨酸能特性的非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂，目前常用于左旋多巴诱发的运动障碍的治疗。在1971年首次报道2例病例对TD的改善。随后，研究人员进行了两项双盲交叉研究，分别对对金刚烷胺100 mg，每日3次和2次与安慰剂相比，为期10天（分别为14例和10例），结果均为阴性。最近，有2项小型研究评估了金刚烷胺在服用DRBAs的TD患者中，观察到阳性结果。安格斯及其同事报告了一项双盲、随机、安慰剂对照，为期7周的交叉试验，金刚烷胺100 mg/d开始，增加至300mg/d，维持3周。金刚烷胺组的平均AIMS评分显著低于安慰剂组（7.312对8.188；P <0.05）。Pappa及其同事报告了一项的双盲、随机、安慰剂对照，为期2周的交叉试验，金刚烷胺高达400mg/d。接受金刚烷胺治疗的患者的平均AIMS评分降低（13.5–10.5；P=.000），而安慰剂组没有降低。这些研究支持金刚烷胺的短期使用。然而，鉴于复杂的结果且研究规模较小，金刚烷胺对TD的治疗推荐为C级。

       其他药物治疗

 还有其他几种口服药物，没有足够证据支持它们在TD中的使用。这些药物包括胆碱能药物（例如多奈哌齐，毒扁豆碱，胆碱和加兰他敏），抗胆碱药（例如苯托品），银杏以外的抗氧化剂（例如维生素B6和维生素E）、巴氯芬、丁螺环酮、二十碳五烯酸酸、钙通道阻滞剂、乙酰唑胺、褪黑素、唑尼沙胺和普萘洛尔。

 一项抗胆碱能药物苯海索在2项回顾性研究的数据中显示对TD有改善，其中8例患者中有3例患者从10mg/d增至32mg/d，21例患者中有8例从6mg/至12mg/d。这与抗胆碱能药可用于原发性肌张力障碍的观察结果一致。然而，认知不良事件和OBL刻板印象恶化的风险限制了它们的使用，并且在TD中一般不建议使用。

 据报道，非苯二氮卓类催眠药唑吡坦在一个3例患者的病例系列中可有效治疗TD和迟发性静坐不能。需要安慰剂对照研究来进一步证明唑吡坦在TD中的有效性。

左乙拉西坦是一种抗癫痫药，靶向突触小泡糖蛋白2A，并可调节小泡的释放。两项小型的开放标签试验和一项小型的随机试验表明TD的严重程度有所降低。后者是一项为期12周的双盲研究，研究了50例接受左乙拉西坦（500-3000mg/d）与安慰剂的患者，左乙拉西坦组的AIMS评分较基线下降43.5％，而安慰剂组为18.7％（P=.022）；然而，由于精神错乱、不依从、失访以及无关的压力等，退出率很高。尽管结果有些令人鼓舞，但尚未进行进一步的研究，左乙拉西坦已被推荐用于治疗TD的水平为U（证据不足）。

最后，尽管有证据表明，启动或改用非典型抗精神病药可以帮助降低TD，基于认知，所有非典型抗精神病药（氯氮平可能除外）会导致TD，无论是2013年AAN指南还是最近的系统评价，均不建议使用这些药物治疗TD。

     脑深部电刺激

 脑深部电刺激（DBS）是许多运动障碍（包括帕金森病，原发性震颤和肌张力障碍）的一种公认的且广泛使用的治疗选择。TD中的DBS通常只用于严重的、致残的、难治性的病例（C级推荐）。近期的一项系统综述和荟萃分析发现，迄今为止，TD中大多数DBS研究都是各种病因的肌张力障碍的开放性病例报告或开放性病例系列。所有病例均与使用抗精神病药有关，但2例除外，是甲氧氯普胺所致。大多数病例以累及双侧腹后苍白球内侧（GPi），尽管少数丘脑底核DBS也被成功报道过，并进行了长期的随访。在经典TD中，结局指标是AIMS评分的变化， DBS手术后，AIMS评分提高了62?15％（中位值58％；范围33％–90％）。在TD病例中，Burke-Fahn-Marsden（BFM）量表使用最广泛。DBS后67例患者的BFM运动评分改善为76?21％（中位值82％；范围7％–100％）。这些数据的局限性在于病例报告之间的差异，包括现象学、严重性、临床评估、随访频率以及缺乏前瞻性对照试验。

 其他治疗方案

 肉毒杆菌毒素

 肉毒杆菌神毒素（BoNT）来源于梭菌属细菌，作用于突触前囊泡释放复合蛋白以减少神经传递。它已成为医学上最通用的治疗选择之一。

在运动障碍疾病中，BoNT A型（肉毒杆菌素）被批准用于治疗眼睑痉挛、颅颈肌张力障碍和肢体痉挛。目前尚无对照试验研究BoNT在TD治疗中的作用。但是，一些病例报告、病例系列报告和开放标签的报告显示出有希望的结果。大多数报道的患者为局灶性症状，例如OBL或其他药物治疗无效的TD。Slotema及其同事进行了单盲（仅评估者）的33周研究，对12例口面部TD患者每3月进行BoNT 共3次治疗。尽管总体上TD严重程度无明显下降（P=.15），但在抗精神病药物没有变化（即稳定剂量；n=8）的患者中，下降显着（AIMS评分4.81–3.0；P =.035）。研究结束后，有50％的患者倾向于继续用BoNT治疗。BoNT在TD治疗方面显著的局限性是在于对专业技术的需求（不同的注射者技术差异很大），需要再注射，以及经口、舌或颈部注射可能导致构音障碍和吞咽困难。在没有对照试验的情况下，BoNT目前对TD的治疗建议为U级。

电惊厥疗法

 电惊厥疗法（ECT）在全身麻醉下使用小电流产生广泛的脑癫痫发作，主要用于治疗严重且难以治疗的精神疾病。多个病例报告描述了抑郁症或精神分裂症患者接受ECT治疗后TD的改善。Yasui-Furukori及其同事回顾性分析了18例接受ECT的患者，这些研究表明ECT的平均AIMS评分改善从19.1?4.7到9.6?4.2。这些发现与一些报道（尽管已经过时）相反，如经ECT治疗后的TD恶化、TD出现或TD无变化。总体而言，2013年AAN指南得出结论，没有足够的证据（U级）证明ECT治疗TD的有效性。

总结

这篇综述的目的是总结目前TD的治疗方案，并重点介绍其最新进展；对于TD来说，2017年是关键的一年，批准了两种新药VBZ和DTBZ，重新引起了人们对该疾病的兴趣和关注。然而，鉴于病例的异质性和有限的治疗选择，TD的管理仍然具有挑战性。有许多重要的研究领域专门针对那些尽管采用最新进展而仍难以治疗的患者。如前所述，许多其他具有不同机制和耐受性特征的药物已显示出希望，但需要在大型的、对照、多中心试验中进行研究。在精准医学时代，更好地了解TD的病理生理学和基础遗传学将导致新的、有针对性的治疗。为了提供长期数据，患者登记册对于此类工作至关重要。可以想象，开发不会引起TD的新精神病药可能会大大减轻疾病负担。但是，关于如何合理使用当前DRBAs的医师教育仍然是预防和管理TD的核心。 

Hassaan H. Bashir, MD, Joseph Jankovic,Treatment of Tardive Dyskinesia,https://doi.org/10.1016/j.ncl.2020.01.004