运动障碍疾病曾被认为是神经病学的主要诊断分支，主要依靠现象学进行诊断，现已发展成为神经病学最具治疗导向的领域之一。系统的学习运动障碍疾病的治疗非常必要。

《Neurologic Clinics》杂志以“运动障碍疾病的治疗”为专题，邀请了最好的专家来提供全面、公平和权威的综述。这些综述用了很多的图片和表格阐述此类疾病的治疗方法，以提高每篇文章的临床和科学价值。非常感谢《Neurologic Clinics》的工作人员和撰写综述的专家教授们，本期我们团队翻译《Neurologic Clinics》杂志的运动障碍性疾病第六篇，

亨廷顿病的药物、手术和基因治疗，仅供大家学习。

• 丁苯那嗪和丁苯那嗪氚取代物，为囊泡型单胺转运蛋白2型抑制剂，是FDA唯一批准的治疗亨廷顿病药物；两者都能减少了舞蹈病的症状

• 抗精神病药物，如硫必利、奥氮平和利培酮，通常用于治疗亨廷顿病的舞蹈和精神症状。

• DBS刺激内侧苍白球而不是丘脑底核，虽然证据有限，但已有报道能有效治疗HD的难治性舞蹈症状。

• 以RNA和 DNA治疗为基础，主要作用于神经毒性突变亨廷顿蛋白产生途径的治疗正在发展中，可能对HD有对症治疗和疾病修饰治疗。

亨廷顿病 (Huntington disease, HD) 是一种以进行性运动功能障碍、行为改变和认知衰退为特征的神经退行性疾病。1872年乔治?亨廷顿博士发表的《关于舞蹈病》一书中，HD首次被认为是一个临床实体，他描述了一个“罕见的、遗传性的舞蹈病”。然而直到1993年，一组研究人员经过十年的广泛调查才发现了这种致病突变。所有的HD患者在4号染色体上的亨廷顿蛋白基因内有一个CAG三核苷酸重复扩增，导致突变的亨廷顿蛋白（mHTT）的产生。mHTT可能参与神经元功能障碍和细胞死亡，但其确切的细胞和分子机制尚不清楚。

临床特征和诊断

      HD呈常染色体显性遗传，但外显率多变，与CAG扩展的大小有关。CAG重复长度在10到26之间被认为是正常的，超过40普遍认为会导致HD；CAG重复36～39次与外显率降低有关。越来越多的证据表明，中等范围（27-35）的CAG重复可以出现HD的临床、影像学和病理表现。发病的平均年龄为40岁，尽管从1岁到90岁存在广泛的变异性。与HD外显率相似，出现症状的年龄与CAG扩增的长度有关，重复长度越长发病年龄越早。青少年型HD定义为年龄小于20岁时发病，多数病例CAG重复长度超过55。出现典型的运动症状，伴或不伴有精神症状或认知改变，尤其是当父母中的1人存在类似的症状时，可以临床诊断HD。目前已知致病突变，疑诊患者可以通过检测CAG重复扩增来确认。

      如前所述，HD是一种以进行性运动功能障碍、行为改变和认知障碍为特征的疾病。本文简要回顾了HD的临床特点，并对其治疗方法进行探讨。

运动症状

      HD运动障碍表现广泛，可分为两大类：异常的不随意运动和随意运动障碍。HD的不随意运动主要表现为舞蹈症。在成人发病的HD中，舞蹈症最为突出，在疾病的早期阶段，舞蹈症通常仅限于肢体远端和面部。随着时间的推移，舞蹈症可能向近端进展。第二类，随意运动受损，包括运动迟缓、僵直、肌张力障碍和不协调。这些症状主要见于早发型HD，包括幼年型HD，以及成年型HD的晚期。随着疾病的进展，构音障碍和吞咽困难变得突出，并可能导致严重的窒息发作。HD患者最常见的死因是肺炎，通常与吸入有关。

      虽然HD的异常运动往往是第一个被识别的症状，但HD的行为和认知症状在运动表现开始前就已出现。

行为和精神症状

      在HD中观察到多种精神行为症状。最常见的精神疾病是抑郁症，占所有HD患者的近一半。焦虑、淡漠、易激惹、攻击性和精神错乱也见于HD。淡漠，而不是抑郁或焦虑，往往随着疾病的进展而线性恶化。在HD患者中自杀率升高，自杀最常发生在HD患者的症状早期，尤其是当独立能力开始下降时。

认知症状

       HD的认知功能障碍可在运动症状前开始；然而，由于症状可能是轻微的，并不总是一开始就被识别出来。HD的认知缺陷可能涉及处理速度减慢以及注意力、思维灵活性、计划和视空间功能受损。与阿尔茨海默病不同，HD患者的记忆受影响较小，语言相对保留。经常会对临床缺陷失认，包括意识不到精神失常、认知障碍以及不随意运动或其他运动障碍。这种失认症经常妨碍治疗，因为患者认为不需要这样的干预。随着时间的推移，认知功能下降加重，进展成痴呆。

治疗

      目前尚无HD疾病修饰治疗的药物。但有多种药物和非药物的治疗方式，可以改善HD的不同症状，提高患者的生活质量。研究表明，对HD患者的理想治疗涉及多学科，包括物理、职业和言语治疗师，以及神经病学、精神病学和心理学家。

      以下部分回顾目前可用的内科、外科和遗传治疗。

药物治疗

运动症状

      鉴于舞蹈症在HD中的突出地位，许多关于HD治疗的文献都致力于减少舞蹈症。推测HD患者的舞蹈症与基底神经节环路内谷氨酸和多巴胺活性不平衡有关。已经观察到减少多巴胺神经传递可减少舞蹈症，因此，用于HD相关舞蹈症的主要药物是多巴胺耗竭剂和多巴胺受体阻滞剂。

      治疗舞蹈症的第一步是确定开始用药的适当时间。由于目前所有可用的药物都是对症治疗药物，这些药物通常不会一开始就使用，直到舞蹈症困扰患者或干扰患者的日常活动或安全。

      丁苯那嗪（TBZ）是20世纪50年代首次设计用于治疗精神分裂症的多巴胺耗竭剂， 基于TETRA-HD研究结果， 2008年FDA正式批准其为治疗HD舞蹈症的第一个药物。TBZ是一种多巴胺耗竭剂，通过抑制多巴胺能神经元突触前末端中的囊泡型单胺转运体2  (VMAT2) 发挥作用。VMAT2促进胞质多巴胺进入突触前囊泡。因此，抑制VMAT2可增加突触前末端的单胺氧化酶对多巴胺的降解，从而导致多巴胺的整体耗竭。

      TETRA HD研究是一项多中心、双盲、安慰剂对照试验，84例HD患者随机分配接受TBZ或安慰剂治疗12周，TBZ患者的舞蹈症明显改善。试验的主要终点是从基线开始统一亨廷顿疾病评定量表（UHDRS）的舞蹈评分的变化。舞蹈症总分为7个身体区域(面部、颊舌区、躯干、左、右上肢、左、右下肢)，从0 (无)到4 (显著/持久的)。在TETRA—HD中，TBZ从12.5mg/天滴定至最大疗效和耐受不良反应，最大剂量达100 mg/天。TBZ的半衰期为5小时至7小时，因为它为肝酶CYP2D6快速代谢，因此通常每日给药3次。

      在12周时，TBZ组的舞蹈总分降低了5分，而安慰剂组则降低了1.5分。此外，与安慰剂相比，TBZ组在临床总体印象量表-总体改善 (CGI-I) 方面有显著改善，69%的TBZ受试者报告至少有一些改善 (CGI-I评分＜3 )，而安慰剂组仅为24%。

      报告的主要剂量限制性副作用为嗜睡、静坐不能、帕金森样表现和抑郁症。TBZ相关的副作用通常与剂量有关，并随着剂量的减少而改善。在TETRA—HD研究中，TBZ组有1例自杀，给出黑框警告，在明显的自杀倾向或未充分治疗的抑郁症患者中禁用该药物。然而，尚不清楚抑郁症是否是TBZ相关自杀的基础，而且越来越多的证据表明其可能与冲动有关。

      丁苯那嗪氚取代物，考虑到丁苯那嗪的副作用及其需要频繁给药的特点，设计了一种新的VMAT2抑制剂—脱氢苯那嗪抑制剂。用6个氘原子取代TBZ中的6个氢原子，这是一种较重的、无毒的氢形式。氘-碳键比正常的氢-碳键强，因此代谢较慢，半衰期较长，且给药次数少，剂量较低。

       2016年发表First-HD试验，评价了丁苯那嗪氚取代物在控制HD相关舞蹈症中的安全性和有效性。这项研究是一项多中心、双盲、安慰剂对照试验，随机分配90名患者接受丁苯那嗪氚取代物或安慰剂治疗。在12周时，每日两次丁苯那嗪氚取代物可显著改善舞蹈症，与安慰剂相比，总舞蹈病评分平均降低2.5。此外，2组在镇静、抑郁症或自杀意念等不良事件方面没有显著差异。First-HD研究的结果促使丁苯那嗪氚取代物在2017年获得FDA批准。虽然没有头对头研究比较TBZ和丁苯那嗪氚取代物，但TETRA-HD和First-HD研究的数据比较表明，丁苯那嗪氚取代物与TBZ相比具有总体较低的中度至重度不良事件风险，包括激越、静坐不能、抑郁症、嗜睡和帕金森综合征。

多巴胺受体阻滞剂 多巴胺受体阻滞剂，也称为抗精神病药或神经阻滞剂，是另一类经常用于治疗HD舞蹈症的药物，尤其是当同时出现精神症状时，包括精神病、抑郁症或攻击性行为。根据一项对HD专家的舞蹈症治疗偏好的国际调查，欧洲的大多数临床医生更喜欢抗精神病药物作为一线抗舞蹈药，而北美和澳大利亚的临床医生对抗精神病药物的偏好与TBZ的偏好大致相等。然而，神经阻滞剂，特别是典型的抗精神病药（如氟哌啶醇、匹莫齐特、奋乃静和硫必利）可能与显著的副作用有关，包括体重增加、嗜睡、帕金森样表现和迟发性运动障碍，因此，他们的使用需要密切监测。一些阻断多巴胺D2受体的非典型抗精神病药（如奥氮平、喹硫平和利培酮）通常也用于抑制HD患者的舞蹈症，但这些药与典型的抗精神病药有类似的副作用。

这些药物的疗效数据主要限于病例报告、小系列病例或开放标签研究，随机对照试验很少。因此，2011年美国神经病学学会 (AAN) 关于HD舞蹈症治疗的循证指南没有找到足够的证据就多巴胺阻滞剂的使用提出建议。然而，这一指南受到了许多HD专家的批评，因为他们把重点放在任意选择的舞蹈者分数改善和数据仅来源于对照研究，这一推荐可能不能代表专家的临床经验。

非典型抗精神病药通常优于典型抗精神病药，因为副作用更少。2017年一篇文献综述中，调查人员发现，除了VMAT-2型抑制剂TBZ外，欧洲的HD专家中，奥氮平和利培酮是首选一线治疗舞蹈症的药物。以下分别综述这三种多巴胺受体阻滞剂。

硫必利是一种典型的抗精神病药物，在美国不可用，欧洲国家被广泛使用。从1980年代开始，有2个随机、安慰剂对照的临床试验评估了硫必利在减少舞蹈症中的疗效。第一项随机、安慰剂对照、交叉研究中，22名HD患者接受300 mg/d硫必利治疗2周未发现舞蹈减少。第二项研究评估了29例HD患者在两个3周期间接受硫必利3g/d治疗，或者在药物之前、中或之后接受3周安慰剂，据报告，舞蹈症状减少；然而，这项研究存在一些局限性，包括缺乏洗脱期，使得研究结果难以解释。最近在法国完成的一项单中心随机对照临床试验，比较了奥氮平和硫必利与TBZ，结果尚未发表。

据2008年的一项调查显示，奥氮平是一种非典型的抗精神病药物，是英国最常用的多巴胺阻滞剂，用于治疗HD的运动和行为症状。几个小的、开放标签的病例系列显示，治疗后舞蹈减少，但3个病例中只有2个达到统计学意义。

利培酮是一种非典型的抗精神病药，但在药物诱发的帕金森综合征和迟发性运动障碍方面与典型抗精神病药的副作用相似。也常用于治疗HD患者的舞蹈症，根据1项HD专家调查，利培酮是43%的受访者首选的抗精神病药物。利培酮的疗效数据仅限于病例报告、病例系列或回顾性研究，因为没有临床试验。

最近，Schultz和他的同事试图弥补专家意见和循证医学在HD中使用抗精神病药物治疗舞蹈症方面的差距。他们对Enroll-HD数据库进行回顾性分析，发现奥氮平和利培酮在控制舞蹈病方面似乎至少与TBZ相当。当然，有必要对抗精神病药物治疗HD舞蹈症进行大规模、随机对照研究。

    利鲁唑和金刚烷胺如前所述，脑内多巴胺和谷氨酸活性的失衡可能是HD患者发生舞蹈症的基础，尤其是谷氨酸的过度活性会引起纹状体和皮层的兴奋毒性。几项小型研究已经评估了抑制谷氨酸递质的药物，包括利鲁唑和金刚烷胺。

      一项关于谷氨酸释放抑制剂的多中心、随机、双盲研究显示，与安慰剂相比，200 mg/d（但不是100 mg/d）剂量的利鲁唑在8周时可减少HD患者的舞蹈症。然而，未发现利鲁唑能改善功能，但科导致显著的，尽管可逆的，肝脏转氨酶异常。最近，在2007年，一项大型为期3年的随机对照试验未发现利鲁唑能改善舞蹈症。

 金刚烷胺是一种非竞争性的N-甲基-D-天冬氨酸型谷氨酸受体拮抗剂，几项小型随机试验研究其对舞蹈减少的作用，结果是混合的。1项研究显示，与安慰剂相比，金刚烷胺具有抗舞蹈作用，但通常需要高达400mg/d的剂量。然而，另一项随机对照研究，并未发现金刚烷胺能改善舞蹈症状，尽管大多数患者报告金刚烷胺主观感觉更好。

 2011年AAN循证指南推荐利鲁唑和金刚烷胺用于治疗HD舞蹈症（B级）；然而，如前文所述，根据专家意见，他们在HD中的使用是有争议的。

 HD中研究的其他药物，Pridopidine，一种多巴胺稳定剂，已经在HD中得到广泛的研究，没有任何有意义的临床获益。该药还被发现与主要位于内质网和线粒体的σ 1受体有亲和力，并可能激活神经保护通路。因此，该药可作为一种潜在的疾病修饰治疗加以研究。

      其他运动障碍，虽然舞蹈症是HD中最主要的运动障碍，尤其是在病程的早期，肌张力障碍、僵直和运动迟缓往往随着疾病的进展而出现，这些症状可以对功能和生活质量产生影响。系统性用药，如TBZ，巴氯芬和苯二氮卓类，可用于治疗肌张力障碍，肉毒素注射可能对局灶性肌张力障碍有用。对于僵直和运动迟缓，多巴胺能药物，如左旋多巴和多巴胺激动剂，可能有效。

      此外，预防跌倒在HD患者中是至关重要的，因为跌倒是HD患者需要居家护理的预测因素之一。有几项小型研究表明，物理治疗和运动可以改善步态平衡。

精神和认知症状

虽然HD运动症状是HD治疗的主要焦点，但治疗精神和认知症状对HD至关重要，因为这些症状可能比运动的症状更致残。如前所述， HD患者中存在对临床损害的失认会干扰治疗的实施。

尽管识别和治疗精神和认知症状非常重要，但HD特异性治疗的数据很少，而且随机分配临床试验很少。然而，对于精神症状，包括抑郁症、焦虑、淡漠、易激惹/攻击性和精神病，病例报告和病例系列的结果支持标准治疗似乎至少为HD患者提供了一些益处。2018年，Anderson和他的同事发表了一份基于专家共识的指南，以指导HD患者神经精神症状的临床管理，这有助于弥合这一差距，因为缺乏基于证据的建议。

      对于无认知障碍的轻度抑郁症，通常需要进行心理治疗。然而，如果需要药物，考虑到选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）的总体耐受性，这些药物通常被视为一线治疗选择。如果抑郁症出现精神病症状，可能需要添加抗精神病药。电抽搐疗法 (ECT) 用于治疗难治性重度抑郁症。SSRI和SNRI也是焦虑的一线药物治疗。在HD和非HD相关病例中，情感淡漠仍然是一个难治的症状，目前尚无标准的治疗方案可供选择，在抑郁症与情感淡漠难以区分的情况下，抗抑郁药物可能是合理的。易激惹、攻击和精神病通常需要抗精神病药治疗。

表1总结了目前用于HD的对症治疗药物。

手术治疗

      脑深部电刺激（DBS）在HD中带来了特别的挑战，因为在疾病的不同阶段存在着运动过度和运动减少为主的运动障碍，同时也存在着HD的认知和神经精神表现。尽管如此，DBS已在HD中被探索用于治疗难治性舞蹈症。苍白球内侧部（GPi）是文献中最常见的靶点。报告的刺激频率范围是40-180Hz，但130Hz是最常见的。迄今为止唯一一项关于HD中苍白球内侧部刺激的随机、双盲对照研究评价了4名成人发病的HD患者和2名青少年HD，这项研究没有发现青少年患者的改善，但4名成人起病的以舞蹈为主要表现的患者，发现术后6个月， UHDRS上的舞蹈病得分改善了60%。同样，其他几项小型、前瞻性、开放标签的评估发现，苍白球内侧部刺激可显著减少舞蹈症状。Zittel和他的同事研究发现，6例进展期HD患者GPi刺激后虽然舞蹈症状减少，但其他运动功能如运动迟缓、肌张力障碍或功能障碍未见明显改善，目前，欧洲正在进行一项多中心、随机、双盲、平行对照试验（NCT02535884），研究苍白球刺激对HD患者整体运动功能的影响。

      尽管苍白球内侧部刺激改善舞蹈症的效果很好，但目前尚未发现丘脑底核 (STN) 是HD患者舞蹈症的有效靶点。1例DBS靶向双侧GPi和STN，观察到运动迟缓的减少；尽管苍白球刺激能够减少舞蹈症，但同时进行苍白球和STN刺激并未发现额外的获益。 

基因治疗

到目前为止，尚无HD的疾病修饰疗法。然而，转基因动物模型的临床前期研究表明，减少神经毒性ｍHTT的产生可能逆转与HD突变相关的神经病理和运动/行为改变。这些研究导致了几种基于RNA和DNA的策略来抑制人类HD中ｍHTT的产生，这些方法已经进入人类临床试验。目前人类临床试验的策略包括使用反义寡核苷酸 (ASO) 和干扰RNA技术(RNAi) 。

ASO或RNAi结合亨廷顿mRNA,可引起mRNA的降解和ｍHTT的降低。ASO是短序列单链DNA，用于靶向结合特定mRNA序列，ASO-RNA混合体随后被正常细胞机制降解。ASO可被设计为等位基因特异性(即仅与突变型HD等位基因结合)或非特异性(导致ｍHTT mRNA和正常HTT mRNA的降解)。这反过来又降低了HTT蛋白的含量。ASO不能穿过血脑屏障，必须通过腰椎穿刺进入脑脊液。相反，RNAi利用与HTT mRNA互补的双链RNA序列，与ASOs结合mRNA相似，可以导致靶蛋白的降解和减少。目前，RNAi治疗HD的方法是通过病毒载体（目前利用一种腺病毒）通过立体定向神经外科手术靶向结合大脑区域（如纹状体）。

      目前有一些ASO治疗HD的临床试验。最近完成的一项随机、双盲、多次递增剂量I/II期试验表明，等位基因非特异性ASO，鞘内给药治疗早期表现为HD患者是安全的且耐受良好。在13周治疗期结束时，观察到脑脊液中的mHTT呈剂量依赖性降低，最大约为40%。对受试者进行一个开放标签的扩展研究，以继续监测安全性和有效性(NCT03342053) 。目前正在进行一项大型随机、双盲、安慰剂对照、III期试验，以研究这种疗法在成人起病的HD患者中的疗效。（NCT03761849） 。此外，2项随机、双盲、安慰剂对照的Ia/IIb期试验评估了等位基因特异性ASO（仅针对mHTT）（PRECISION-HD1；NCT03225833和PRECISION-HD2；NCT03225846） 。目前尚不清楚的是，等位基因非特异性方法是否会增加正常HTT降低的风险。几种RNAi治疗HD的方法也进入人体临床试验。

     其他对HD有希望的基因治疗方法包括锌指蛋白，其可抑制DNA转录的，具有可编辑DNA序列的CRISPR相关系统，定期、规律成簇间隔短回文重复 (CRISPR) 。这些方法仍处于不同临床前调查阶段，超出了本篇综述的范围。

亨廷顿病的其他正在进行的疾病修饰治疗临床试验

      越来越多的证据表明，神经炎症反应可能导致包括HD在内的神经退行性疾病的进展。几种旨在调节神经炎症反应的疗法正在HD中被评估。信号素-4D  (sema4D) 是一种跨膜信号蛋白，可调节多种神经炎症和神经退行性疾病的关键过程，并被证实是一种单克隆阻断剂，能改善HD转基因小鼠模型中的神经病理改变和一些认知症状。基于此，一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照实验评估单克隆抗体（pepinemab）在HD的作用（SIGNAL；NCT02481674）；这项研究已经完成招募，结果预计到2020年公布。

总结

HD是一种以进行性运动、行为和认知衰退为特征的神经退行性疾病，由4号染色体上的亨廷顿蛋白基因的CAG三核苷酸重复扩增引起。因为目前没有疾病修饰治疗方法，可用的药物和手术治疗，包括VMAT2抑制剂，抗精神病药和DBS，仅限于对症治疗，新型的基于RNA和DNA的治疗研究有望为HD提供对症治疗和首个疾病修饰治疗。尽管这些疗法正在被探寻，仍需要更好的对症治疗方法，尤其是针对HD的行为和认知症状需要。

Christine M. Stahl, Andrew Feigin, Medical, Surgical, and Genetic Treatment of Huntington Disease，https://doi.org/10.1016/j.ncl.2020.01.010