写在前面 

运动障碍疾病曾被认为是神经病学的主要诊断分支，主要依靠现象学进行诊断，现已发展成为神经病学最具治疗导向的领域之一。系统的学习运动障碍疾病的治疗非常必要。

《Neurologic Clinics》杂志以“运动障碍疾病的治疗”为专题，邀请了最好的专家来提供全面、公平和权威的综述。这些综述用了很多的图片和表格阐述此类疾病的治疗方法，以提高每篇文章的临床和科学价值。非常感谢《Neurologic Clinics》的工作人员和撰写综述的专家教授们，本期我们团队翻译《Neurologic Clinics》杂志的运动障碍性疾病第四篇，

发作性运动障碍的治疗，仅供大家学习。

关键点

• 发作性运动障碍是一组临床异质性疾病，其特征为反复发作的不自主运动（肌张力障碍、舞蹈样动作、投掷样动作或混合发作），发作期意识清楚。

• 根据诱发因素，将发作性运动障碍分为：发作性运动诱发性运动障碍 (PKD), 发作性非运动诱发性运动障碍(PNKD), 和发作性过度运动诱发性运动障碍(PED)。

• 病因包括原发性和继发性，每种表型可能与不同的基因突变相关，最常见的是PRRT2、PNKD (MR-1)和SLC2A1基因突变。

• 通过避免诱发因素来预防疾病的发作对于控制发作性运动障碍的症状(尤其是PED)来说已经足够了，但是药物治疗和其他非药物治疗是可行的。

• PKD对抗癫痫药尤其是卡马西平有很好的反应，苯二氮卓类药物对PNKD也有效。难治性发作性运动障碍可能对手术治疗有反应。

概述

    发作性运动障碍（PxD）是一种罕见的具有临床异质性的运动障碍性疾病，其表现为异常运动的反复发作，且发作期无意识丧失。异常的运动可以是肌张力障碍、舞蹈样动作、投掷样动作或混合发作。在医学文献中，发作性(paroxysmal)和运动障碍(dyskinesia)分别指疾病的突然发作、复发或加剧和不自主的抽动或缓慢的扭动动作，通常是固定的模式，包括抽搐、肌阵挛、舞蹈病和肌张力障碍。很明显，这个定义太宽泛了，可能会将那些通常不被运动障碍专家认为是PxD的情况包括进去。下面几段将有助于澄清这方面的问题。

历史回顾

      PxD最早是在1892年由Shuzo Kure在一位23岁的日本男子身上发现的，他从10岁开始出现频繁的运动诱发的阵发性发作。1901年晚些时候，Gowers报告了一个有类似情况的孩子，但他认为这种疾病发作是一种癫痫现象。1940年，Mount and Reback描述了一名23岁男子的躯干和四肢间歇性舞蹈样发作，并将其称为发作性舞蹈手足徐动症。在这个病例中，发病是由酒精、咖啡或茶的摄入、疲劳、吸烟等因素引起的，症状可以持续几个小时。多年来，越来越多具有类似疾病的家系被发现，提示明确的常染色体显性遗传模式。在1967年，Kertesz报告说在其他家系也发现不自主运动的周期性发作；但是，与以往不同的是，这些发作是由突然的运动引起的且持续时间很短的发作。此外，他们对抗惊厥药物尤其是卡马西平(CBZ)反应良好。Kerstesz称其为发作性动作诱发性舞蹈手足徐动症，以区别于发作性舞蹈手足徐动症。第三种类型的PxD是在1977年由Lance报道的，是指长时间运动诱发的持续5到30分钟的发作，被称为发作性过度运动诱发性运动障碍(PED)。直到1995年，Demirkiran和Jankovic将许多术语进行整合，将PxD分为3个亚型: 发作性运动诱发性运动障碍 (PKD)、发作性非运动诱发性运动障碍(PNKD)和发作性过度运动诱发性运动障碍(PED)。第四个亚型PxD，即夜间阵发性运动障碍也被提出，特点是发作期为睡眠中，但没有明确的触发因素，然而，它后来被发现是一种常染色体显性遗传的夜间额叶癫痫的形式，因此不再被认为是另一种形式的PxD。

分类

      PxD的临床分类主要基于Demirkiran和Jankovic(1995)提出的标准，随后在2004年由Bruno和同事们对其进行了改进。这种分类依赖于诱发事件，诱发事件被认为是临床病程和潜在遗传原因的最佳预测因素。根据诱发因素，PxD可分为PKD、PNKD或PED，二级分类是基于发作的持续时间。最后，三级分类包括假定的病因:原发性(家族性/散发性)或继发性(表1)。最近，Erro和他的同事在2014年提出了一种新的PxD分类方案，包括前面提到的所有分类以及最近的基因发现。这种新分类包括两个轴:临床特征(轴1)和遗传决定因素(轴2)，如框1所示。

发作性运动诱发性运动障碍

PKD是最常见的PxD，以短暂的自限性的发作为特征，由突然的动作(如从椅子上迅速站起来)诱发。运动速度、幅度或力量的突然增加，以及意图动作或在持续动作中加入其他动作时可诱发，此外惊吓、声音/照片/前庭神经刺激、过度通气或压力等亦可诱发。通常发作持续几秒钟到一分钟，但在一天中会发生多次。频率从每月不到1次到每天100次不等。临床表现可能是肌张力障碍、舞蹈样动作、投掷样动作或者混合发作，其中，肌张力障碍是最常见的。发作可能是局灶性、多灶性或全身性的，最常涉及1或2个肢体，躯干和/或语言(通过口腔面部肌肉参与)也可以累及。大多数患者在无意识运动前都有先兆感觉异常，如受累肢体或上腹麻木或“针刺感”。出现先兆症状后可通过减慢患肢动作或紧紧抓住患肢以阻止发作。发作时无疼痛或意识障碍。PKD的起病年龄通常在7 - 15岁之间，但也有报道称可达40岁。在散发性病例中，男性个体的患病率较高(4:1，甚至高达8:1)，但在家族性病例中则不高。

40%~90%的PKD为PRRT2基因突变。在PKD中，PRRT2以常染色体显性方式遗传，外显率从家族性病例的80%至90%到散发性病例的30%至35%不等。在PRRT2携带者中，发作频率在青春期达到高峰，随着年龄的增长而降低。PRRT2突变也可引起2种相关疾病，即婴儿惊厥伴阵发性舞蹈手足徐动症(ICCA)和良性家族性婴儿癫痫(BFIE)，有研究认为ICCA、BFIE和PKD可能代表相关疾病的一个谱系。此外，PRRT2突变可以引起发作性共济失调和家族性偏瘫型偏头痛等其他表型。当这些临床特征存在于一个个体或家族中时，则高度提示PRRT2突变。不是所有的PKD病例都为PRRT2基因突变引起，虽然有些病例的病因仍不清楚，但也有一些病例是由不同的基因突变引起的。例如，SCN8A突变可能是ICCA综合征的原因，也可能是发作性肌张力障碍的原因。可能的PKD病例也被归因于SLC2A1、PNKD (MR-1)、KCNMA1和KCNA1基因的突变。更复杂的表型，包括发育迟缓、智力障碍和语言异常、轻微畸形的面部特征和/或与PKD相关的自闭症谱系障碍，应该怀疑16p11.2的缺失。

发作性非运动诱发性运动障碍

典型的PNKD特征是肌张力障碍和/或舞蹈样发作，持续时间从几分钟到几小时。诱发因素包括咖啡、茶、酒精和压力，而睡眠可以减轻疾病的发作。较少的诱因包括外部温度的变化、发烧、月经和疲劳。发作频率通常少于1次/d，常见为每周1次。运动障碍可以是全身性的或单侧/局灶性的，通常从一个肢体开始，然后扩散到全身，最后发展成全身的症状。因面部受累而导致的言语障碍，如口腔运动障碍或舌头张力障碍，偶尔也会出现其他的症状，如动眼危象、眼睑痉挛、痴笑、运动障碍和疼痛。前驱症状包括虚弱，气短和偏头痛。起病通常在婴儿期或幼儿期，目前还没有关于PNKD性别患病率的可靠数据。

研究发现，肌原纤维生成调节因子1 (MR-1)基因的突变是PNKD发生的原因，因此将MR1基因重新命名为PNKD基因。在该基因的携带患者中，有一种随着年龄增长而发病频率减少的普遍趋势。

尽管MR-1突变导致的PNKD表现为孤立的PxD，但在最近与PNKD谱相关的几个基因突变中，发现不自主运动与其他神经病学特征相结合。例如，KCNMA1基因突变导致的PNKD，PxD与个人或家族癫痫史或神经发育迟缓相结合。PNKD还可能与SLC2A1、ATP1A3、ADCY5或编码分支链a-酮酸脱氢酶复合物的基因突变有关。值得注意的是，ADCY5突变可导致不同的表型，甚至在同一患者中也可能表现为PKD和PNKD，而ATP1A3，在儿童交替性偏瘫的背景下，可以表现为类似于PNKD的偏瘫发作。

发作性过度运动诱发性运动障碍

第三种PxD亚型在1977年被Lance所认识，与PKD不同的是，PxD的发作不是由突然的运动引起的，而是由持续用力后的体力衰竭引起的。因此，将PEDs定义为由长期或持续的运动诱发的。在某些情况下，如禁食、压力和焦虑也会诱发发作。最常见的发作持续15到40分钟，很少少于5分钟。发作频率从每天几次到每月1次不等，大多数患者每周发作几次。最常见的临床表现是肌张力障碍，也可有孤立的舞蹈病。通常累及局灶/单侧下肢，而全面性发作是相当罕见的，在发作期间的其他特征包括动眼危象、步态障碍、动作笨拙、虚弱和偏头痛。

SLC2A1基因突变是PED的主要原因，SLC2A1编码葡萄糖转运蛋白1 (GLUT1)，这是一种膜结合蛋白，促进葡萄糖穿过血脑屏障。SLC2A1杂合突变导致GLUT1缺乏症，这是一种复杂的疾病，其特征是智力障碍、癫痫、小头畸形症和运动障碍，包括阵发性的发作形式。PED被认为是一种非经典的GLUT1缺乏症的变种，为常染色体显性遗传，目前还需要对更多的病例进行基因测序。

据报道丙酮酸脱氢酶复合物- E2 (PDC-E2)缺乏和线粒体短链enoyl-CoA水合酶缺乏(ECHS1)是两种潜在的可治性神经病变，有少部分病例报道孤立性PED为其初始症状表现。PED的其他可能的病因包括帕金森基因突变和GCH1突变导致的早发型帕金森病。

总结

pxd的特点是反复发作的异常运动，通常为肌张力障碍、舞蹈样发作或两者的结合，无发作期意识障碍。根据诱发因素，PxDs可分为3个主要亚型:PKD、PNKD和PED。每个亚型都与一个致病基因相关，分别是PRRT2、PNKD (MR-1)和SLC2A1。然而，最近的遗传学发现扩展了与这些综合征相关的基因谱，这表明在一定程度上，临床和遗传存在重叠，提出一种表型可不仅归因于单一病因的概念(表2)。值得注意的是，PxD也可继发于各种后天、免疫和神经退行性原因(表3)。在这种情况下，临床表现可能与经典的表现不同，因为与主要的遗传形式相比，它们发生在生命的后期，并表现出有助于诊断的其他迹象或症状。

病人评估概述

一般认为PRRT2-PKD和MR-1-PNKD形式的PxD患者在发作间期临床检查是正常的，但这并不适用于其他类型的疾病，因为在多数情况下这些疾病在发作间期伴有临床体征。因此，应避免将发作间期无体征作为诊断标准。

诊断的第一个关键步骤是获取详细的临床病史。重要特征包括发作症状、触发点、持续时间以及家族史和共患病等。条件允许的话，应该在发作间期和发作期进行神经系统检查，确定发作间期检查的结果从而缩小诊断范围，若未能观察到临床发作，可鼓励使用录像带采集发作时的症状。

虽然这种疾病是间歇性的，但它不会像抽动症一样症状变化那么显著。此外，从症状上看，它的范围包括肌张力障碍和舞蹈病，很少涉及投掷，但不包括震颤或肌阵挛。如果出现不异常的症状，如缺乏特定的触发、症状持续时间多变和成年期发病，则需要排除包括功能障碍在内的继发性因素。

阵发性发作还包括癫痫、强直性痉挛、手足搐搦、神经性肌强直、周期性麻痹和阵发性共济失调等，需要进行临床筛查或在适当的时候进行额外的检查。

脑脊液糖/同期血糖比值小于0.6可支持PED诊断，但对于其他综合征，需通过遗传分析证实。有些病例可能仍未解决，但治疗需凭经验进行。

总结

对PxD患者的评估是基于发作期和发作间期的临床检查以及完整的病史。后者应侧重于发作特征(如触发因素、持续时间和症状学)、可能的其他症状和详细的家族史。可通过基因检测来确定临床诊断，然而，并不是所有的病例都能找到明确的病因，在这种情况下，应在经验基础上开始治疗。当病史指向继发性原因时，应进行适当的进一步调查。

 缩写词：AD：常染色体显性遗传；AR：常染色隐性遗传；FHM：家族性偏瘫性偏头痛；PDC：丙酮酸脱氢酶复合体；PED：发作性过度运动诱发性运动障碍；PKD：发作性运动诱发性运动障碍；PNKD：发作性非运动诱发性运动障碍。

管理目标

     PxD的治疗主要集中在减少发作频率和预防并发症，如跌倒或阻挠活动(如驾驶)。这一目标可以通过避免诱发因素和/或通过药物和非药物治疗预防发作来实现。

如果存在癫痫等合并症，应给与适当的治疗。注意监测药物可能产生的副作用。

PxD没有治疗指南，目前都是基于临床经验和已知的病理。

对于继发性PxD，治疗主要集中在潜在的病因，特别是当潜在病因是可逆的时候。

缩写:APS：抗磷脂综合征; SLE：系统性红斑狼疮; VGKC：电压门控钾通道复合体。缩写:CBZ：卡马西平，PKD：发作性运动诱发性运动障碍，PNKD：发作性非运动诱发性运动障碍

药物治疗方案

发作性运动诱发性运动障碍

PKD的特点是对抗癫痫药物敏感，一线治疗是低剂量的卡马西平，苯妥英钠也较常用(表4)。与其他形式相比，抗癫痫药物对于PRRT2- pkd反应尤为明显，但也有报道在纯合子或复合杂合子PRRT2突变携带者治疗无效。

CBZ和奥卡西平似乎具有同样的效果，但其他AEDs，如苯巴比妥、左乙拉西坦、加巴喷丁、丙戊酸、拉莫三嗪和托吡酯，也被证明在一定程度上是有益的。

这些药物的使用是基于IV级的证据(没有对照的观察性研究)。

PKD的生物学机制尚不完全清楚，为什么CBZ是最有效的药物目前仍不清楚。有人提出，突变的PRRT2与SNAP-25相互作用，SNAP-25是一种突触前Q-SNARE蛋白，参与神经递质小泡与细胞膜的融合，调节电压门控的Ca2 通道导致神经元超兴奋性。在此基础上，有人提出任何电压门控钠通道阻滞剂(如CBZ、苯妥英钠、拉科酰胺)都可能具有治疗作用。

发作性非运动诱发性运动障碍

       传统AEDs对PNKD的作用有限，但对苯二氮卓类药物(BDZ)有反应，是首选的治疗方法。其中最常用的是氯硝西泮和地西泮(证据IV级)(见表4)，可作为预防用药或抢救用药。研究表明，它们能够减少97%的患者的发病频率和严重程度。其他苯二氮卓类药物包括劳拉西泮，也被证实有效。最近有报道称，奥卡西平对一例患者有益，而卡马西平对大多数患者无效。其他药物对PNKD的疗效已经部分成功地进行了试验(氟哌啶醇、抗胆碱能药、加巴喷丁、左乙拉西坦、一氧化氮合酶抑制剂、腺苷酸激动剂/拮抗剂、乙酰唑胺、吡拉西坦和左旋多巴)。

ADCY5患者使用氯硝西泮或氯巴占可能会有一定的作用，但这些药物是否可以改善阵发性发作还没有专门的报道。在ATP1A3中，可以使用钙通道阻滞剂氟桂利嗪，剂量为5 - 20mg /d，然而，也有报道指出偏瘫/肌张力障碍发作对托吡酯、生酮饮食、阿立哌唑、类固醇、金刚烷胺和口服ATP具有反应。

发作性过度运动诱发性运动障碍

与其他形式的PxD相比，由于GLUT1突变引起的PED对药物治疗的反应相对较差，而生活方式和饮食的改变在预防发病中非常重要。据报道左旋多巴、苯海索和苯二氮卓类药物（BDZ）有部分益处。

如果与帕金森病或GCH1突变相关，PED可通过左旋多巴改善，而在ECHS1中，硫胺素、核黄素、肉碱、辅酶Q、维生素B6和维生素C等线粒体相关药物可改善临床发作。

非药物治疗方案

发作性运动诱发性运动障碍

       生活方式:避免诱发因素，也就是突然的动作变化。压力、睡眠不足、焦虑和其他诱因会增加PKD发作的可能性，因此控制它们可以帮助预防发作。

发作性非运动诱发性运动障碍

       生活方式和饮食:避免使用含有丙酮醛的食物和饮料，如酒精、咖啡、茶和巧克力，避免其他诱发因素，如疲劳。改变生活方式和饮食可以减少或几乎多达三分之一的MR1突变患者的临床发作。

发作性过度运动诱发性运动障碍

      生活方式和饮食:长时间持续运动可以预防PED患者发作。如果GLUT1缺乏，生酮饮食对PED有效，但患者对其依从性较差，而改良的Atkins饮食法(Atkins diet)被提出可作为一种替代方法，其脂肪与非脂肪的比例不那么严格，不限制食物或液体的摄入，并取得了良好的效果。最近，三庚酸甘油三酯(triheptanoin)，一种单链甘油三酯，通过补充Krebs循环中的代谢中间体发挥作用，已经被证明可以显著减少PED的发作，其优点是比Atkins饮食法耐受性更好。

       生酮饮食对PDC-E2缺乏的患者治疗也很有效。

联合疗法

      对于原发性PxD的治疗，目前还没有使用联合疗法的报道，除非其目标是同时解决临床发作和共病(如癫痫、非发作性肌张力障碍)。

乙酰唑胺可能可以辅助CBZ治疗PKD，特别是对于脱髓鞘病变。

手术治疗方法

发作性运动诱发性运动障碍

      一种治疗PKD的手术方法在同一个家族PRRT2突变阳性的4个成员中进行了试验，并获得了成功。基于这一结果，家庭的其他2名成员尽管对于CBZ反应良好（可以减少但没有完全停止发作），决定进行同样的手术，包括右侧丘脑腹-吻侧切开术，术后一名患者的发病次数明显减少，另一名患者的症状完全消失。

发作性非运动诱发性运动障碍

      关于脑深部刺激(DBS)治疗PNKD有效的报道有2篇。第一篇报告是一名26岁的男子，他有长期的精神发育迟缓、舞蹈病，以及腿部、手臂、颈部和面部的屈曲和抽搐。根据他的发作将其归类为PNKD，尽管他的病情仍未确诊，他接受了在苍白球内侧部(GPi)植入双侧DBS的手术，术后患者的平衡、肌肉运动功能和行走有显著的改善。在第二篇报道中，2例患者临床诊断为PNKD，常规治疗无效的患者对GPi DBS反应良好，PxD得到完全抑制。

      双侧GPi DBS可改善ADCY5的发作性舞蹈手足徐动症和肌张力障碍。

发作性过度运动诱发性运动障碍

      一例以右足发作性肌张力障碍为主要表现的病因不明的PED患者进行左后腹内侧苍白球切除术后，症状完全消失。

治疗耐药性/并发症/疾病复发

      在大多数PKD和PNKD的患者中，非药物治疗和药物治疗相结合可以很容易地控制症状、降低复发率。对药物治疗的反应似乎与潜在的病因有关，PRRT2-PKD和MR-1-PNKD对传统治疗反应最好。PED的治疗很大程度上依赖于避免发作诱因，而非药物治疗的良好依从性和有效性已经被报道。

      如表所示，可能的副作用与所使用的药物有关。值得一提的是，由于存在特定的人类白细胞抗原(HLA)等位基因，CBZ过敏反应的风险增加。HLA-B*15:02等位基因与CBZ诱导的Stevens Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症密切相关，该等位基因在人群中最常见，如亚洲人群。在这些人群中，应避免使用CBZ，并选择一种替代方案。

评估结果，调整治疗，并提出长期建议

       治疗的结果取决于复发，因此主要取决于病人日记。在这方面，要求患者记录发作日记，详细说明持续时间和诱发因素。如果一线治疗效果不佳，在调整推荐药物的剂量后(请记住，PKD和PNKD通常对低剂量AEDs/BDZ有反应)，应根据其副作用和患者共病情况选择其他方案。不同于GLUT1缺乏所致的PED， PKD和PNKD的发作频率随着年龄的增长而降低，一定年龄时就不需要治疗了。

总结

      PxD是一组以反复发作的异常运动为特点的神经系统异质性疾病，有触发因素，无意识障碍。根据诱发因素，PxD可分为PKD、PNKD和PED，其他特征如发病时间、对治疗的反应性和病因学，也可能有助于区分它们。PxD可进一步分为原发性和继发性疾病。主要原因是基因缺陷，PRRT、PNKD (MR-1)和SLC2A1是最常见的相关基因，分别引起PKD、PNKD和PED。然而，最近的研究结果拓宽了与PxD相关的基因谱，强调了这些综合征之间的临床和遗传重叠，并否定了单基因单表现型的概念。

       PxD的临床诊断是基于发作期和发作间期神经系统检查、详细的个人和家庭病史以及共病。临床诊断可通过适当的基因检测或二代测序方法进行确认。如果临床评估提示存在继发性原因，应酌情进行进一步的调查。

      PxD的治疗是基于非药理学和药理学方法的结合。PKD对AEDs(尤其是CBZ)有很好的反应，而在许多PNKD和PED病例中，症状可以通过避免诱发因素来控制。当这些方法不足以控制病情，可以使用药物，如用于PNKD的BDZ，以及改变饮食，如GLUT1缺乏可使用生酮饮食或Atkins饮食。此外，PKD和PNKD的病程是良性的，随着时间的推移发作趋于减少。与未诊断的患者相比，具有已知遗传病因(如PRRT2或PNKD (MR-1))的患者对传统治疗的反应更好。值得注意的是，在对传统治疗效果差的PxD患者，手术方法可能是另一种选择。 

Anna Latorre, Kailash P. Bhatia,Treatment of Paroxysmal Dyskinesia

https://doi.org/10.1016/j.ncl.2020.01.007