写在前面 

运动障碍疾病曾被认为是神经病学的主要诊断分支，主要依靠现象学进行诊断，现已发展成为神经病学最具治疗导向的领域之一。系统的学习运动障碍疾病的治疗非常必要。

《Neurologic Clinics》杂志以“运动障碍疾病的治疗”为专题，邀请了最好的专家来提供全面、公平和权威的综述。这些综述用了很多的图片和表格阐述此类疾病的治疗方法，以提高每篇文章的临床和科学价值。非常感谢《Neurologic Clinics》的工作人员和撰写综述的专家教授们，本期我们团队翻译《Neurologic Clinics》杂志的运动障碍性疾病第三篇，肌张力障碍的药物及外科治疗，仅供大家学习。

关键点

• 肌张力障碍的定义是过度的肌肉收缩导致不自主的姿势和/或反复的异常运动。

• 肌张力障碍的临床表现各不相同，并根据4种临床特征进行分组，包括发病年龄，受影响的身体部位，随时间变化以及是否有相关的伴随神经系统或医学特征。

• 肌张力障碍的病因各不相同。大多数成年发病病例是特发性的，而大多数儿童期发病病例有明确的病因。 有很多已知的病因，既有先天遗传的也有后天获得的。

• 根据临床表现和病因制定治疗方案。包括口服药物、肉毒杆菌毒素注射以及外科手术。

概述

    肌张力障碍的定义是过度的肌肉收缩产生不自主的异常运动。肌张力障碍的异常运动的临床表现差异很大。许多运动往往缓慢而扭曲，并且经常具有持续的异常姿势。有时肌张力障碍运动很快或伴有震颤。无论是慢速运动还是快速运动，肌张力障碍的运动都不是随机的。它们倾向于以相同的方式重复出现。主观的努力也会使病情恶化。

    肌张力障碍可以出现在任何年龄，从婴儿期到成年后期。它们可能会影响人体几乎任何部位的肌肉。大多数肌张力障碍是慢性的。有些是静态不发展的，有些是渐进性的，而有些则随时间而出现波动性。对一些患者，肌张力障碍是唯一的问题，而对于一部分人，肌张力障碍是一些复杂综合症的一部分。由于肌张力障碍的临床表现存在显著差异，因此将它们集中分为相关的组是有帮助的。当前，对于肌张力障碍分类重要的临床特征包括发病年龄，受影响的身体区域，随时间变化以及肌张力障碍是伴随其他相关特征（图1）。

（按轴2分类。轴1与临床表现有关。临床分类的主要因素包括发病年龄、体位分布、时间特征、肌张力障碍是否与其他神经或医学问题相关。病因分类的主要因素包括该疾病是否与相关的脑组织病理有关，以及该疾病是后天或遗传的。然而，很大一部分病例仍然是特发性的。）

 

    肌张力障碍的病因也有很大差异。大多数是特发性的，即使经过广泛的诊断评估，也无法找到病因。尽管在少数情况下可找到病因，仍存在许多潜在的病因，既有获得性的也有遗传性的。 获得性肌张力障碍的病因包括药物或毒素，结构缺陷（如血管事件或占位性病变）以及感染性或其他炎症过程。肌张力障碍也有许多遗传的原因。与孤立性肌张力障碍相关的基因只有少数，但与复合型性肌张力障碍相关的基因有100多个。由于肌张力障碍的病因繁多，而且其中大多数非常罕见，因此要获得确切的病因诊断可能是一项挑战。但是病因诊断很重要，因为其中一些有非常特异性的治疗方法。    

    本文重点介绍肌张力障碍的药物治疗和外科治疗。这些治疗适用于所有类型的肌张力障碍。大多数患者可以从对症治疗中受益，对症治疗包括口服药物，肉毒杆菌毒素（BoNT）的局部注射以及外科手术。对于某些患者，有针对潜在疾病机制的特定治疗方法。

 

患者评估-病史和体格检查

    全面的临床评估对于指导治疗策略很重要。这里描述了基本的总体策略。 先前的综述中提供了更详细的方法。临床评估始于详细的病史和检查，重点在于根据4种临床表现将肌张力障碍分为特定亚组的（图2）。肌张力障碍始发年龄为潜在病因提供了依据。成年发病通常是特发性的，儿童期发病通常有可识别的原因。症状随时间演变为潜在病因提供了进一步的指导。成年发病的局灶性肌张力障碍倾向于在数周至数年的时间内进展，并且随后的发展较慢或难以发现。数小时或数天内的快速进展可能指向功能性（心理性）原因，药物作用（例如精神安定剂，血管或免疫事件）或遗传性疾病（例如快速发作的肌张力障碍-帕金森综合征）。昼夜波动是多巴反应性肌张力障碍的特征，而突然发作则是阵发性运动障碍的特征。

     

（图2:诊断方法。该方法为大多数肌张力障碍患者的诊断提供了基本策略。第一步是确定所考虑的疾病是肌张力障碍的类型，还是可能模拟肌张力障碍的某种疾病。下一步是利用病史和检查来描述肌张力障碍综合征，利用主要临床特征进行分类。第三步是考虑潜在的病因。）

     病史和体格检查也应解决肌张力障碍是否是唯一表现，或者是否存在其他可识别综合征的相关临床表现。孤立性肌张力障碍（以前称为原发性肌张力障碍）是指以肌张力障碍为唯一表现的疾病。由于震颤在所有肌张力障碍患者中约占一半，因此目前允许使用的孤立性震颤一词。当肌张力障碍是更复杂的综合征临床表现之一，其中包括其他相关的神经系统或医学问题，则使用术语复合性肌张力障碍。例如，肌张力障碍合并肌阵挛可以指向一组病因，而肌张力障碍合并肝病可能指向另一组病因。

     最后，要确定受影响的身体部位很重要，因为它为治疗方法提供了重要指导。例如，BoNT通常是局灶性肌张力障碍的首选治疗方法，而口服药物或手术更常用于全身性肌张力障碍。

 

实验室检查

    对于大多数成年发病的肌张力障碍，实验室检查取决于受影响的身体区域，时间特征以及任何相关的伴随问题。对于大多数成年发病的局灶性或节段性肌张力障碍，诊断性检查通常是正常的。

肌电图（EMG）通常显示过度的肌肉活动，但通常不进行此项操作，因为该发现对肌张力障碍无特异性。头颅影像可用于排除偏身性肌张力障碍和全身性肌张力障碍的结构异常。当存在其他神经系统体征或异常快速进展时，头颅影像对成年患者也有帮助。成年特发性病例不需要进行基因检测，但如果还有其他受影响的家庭成员或肌张力障碍是指向特定遗传性疾病的综合征的一部分，则应考虑进行基因检测。

     对于大多数早发性肌张力障碍（儿童和年轻人），要进行实验室检查，因为发现病因的可能性更大。头颅影像很有价值，因为它可以指出特定的结构缺陷或特定的灰质或白质疾病。伴随的临床症状和时间演变可能指向特定的综合征，可以通过对血液、尿液或脑脊液的特定测试来评估。当临床评估指出遗传的特定综合征或有多个受影响的家庭成员时，应考虑进行基因检测。如果临床症状与特定的遗传疾病之间存在明显的相关性，则进行有针对性的基因检测是合理的。如果临床综合征可以由多种不同的基因解释，则肌张力障碍基因组或临床外显子组更为有效。应避免对单个基因进行系列基因检测，因为2至3个单个基因的成本通常比包含近100个基因组的成本更高。重要的是，市售的临床基因组差异很大。一些包含已知引起任何类型的肌张力障碍的基因（w100基因），而另一些仅选择性的对最常见的基因（10-12个基因）。最近的研究表明，对于10%到30%的肌张力障碍患者，尤其是在早发病例中，较大的基因测序组合可以实现分子诊断。

    如果适当的检测后仍未获得明确的诊断，则记住检测时间是有用的。应在随访中对患者进行重新评估，并在最初的临床表型发生时重新考虑诊断。

 

非药物治疗方案

心理咨询

心理咨询很重要，原因有3个。首先，许多肌张力障碍患者经历了一场艰苦的诊断之旅，他们在几年里向多个医生描述了自己的症状，却没有得到明确的诊断。他们经常尝试多种治疗方法，但收效甚微或毫无益处。这个过程给人的印象是他们患有一些不可治愈的神秘疾病。一些咨询有助于解决这种不正确的印象。可以将患者引导至多个在线资源以获取更多信息（表1）。

心理咨询的第二个重要原因是，在许多类型的肌张力障碍中，抑郁和焦虑的风险很高。由于明显地带有侮辱性的症状而使人尴尬，这也导致社交退缩。这些问题应公开讨论，并在必要时通过适当的转介解决。

心理咨询很重要的第三个原因是，找到理想的治疗方案通常是一个反复试验的过程。口服药物具有不可预测的功效和多种副作用，有时需要进行一系列连续测试选择，每种选择都需要剂量滴定。BoNT需要在几个治疗周期内定制剂量模式，这可能需要几个月的时间。脑深部刺激（DBS）需要对刺激器设置进行微调，有时需要6到12个月。对于患者而言，反复试验的方法和优化治疗方法所需的时间可能会令人沮丧。对此过程进行公开讨论很重要，这样患者才能抱有现实的期望，不会过早放弃治疗。

物理疗法

    肌张力障碍患者经常要求理疗。鉴于过度的不自主肌肉收缩导致的痉挛和疼痛，这些程序看起来非常直观。经常需要的选择包括加强非肌张力障碍性肌肉，“保持”运动以及拉伸紧绷的肌肉。许多采用各种理疗方法的小型公开试验均报告了不同类型的肌张力障碍的阳性结果，但最严格的研究未能证明其持久的益处。尽管没有证据，但还是可以根据患者的具体需求进行理疗，尤其是那些患有严重全身性肌张力障碍，可能发展为挛缩的患者。

补充和替代医学

    患者还经常询问，脊柱按摩，瑜伽，冥想，其他放松或减轻压力的疗法，针灸和干针等。同样，尽管有些患者倾向这些疗法，但仍没有长期获益的证据。除脊椎按摩治疗外，这些疗法通常不会造成伤害，偶尔会过于激进或痛苦。

药理治疗方案

对症治疗药物

    肌张力障碍患者可选择多种治疗药物。基于证据的综述已经发表，但是可用的药物均未进行严格的对照临床试验进行测试。它们的使用很大程度上是由临床经验和专家意见驱动的。可用的治疗选择分为2大类。这些药物包括对许多类型的肌张力障碍有用的对症治疗药物（表2）和仅在特殊情况下有用的药物（表3）。

    一项关于成年性肌张力障碍药物使用情况的大型国际调查显示，苯二氮卓类药物是最常用的处方药，其次是肌肉松弛药，抗痉挛药，抗胆碱能药和多巴胺相关药物。在患有肌张力障碍的儿童中，最常用的药物包括巴氯芬和三己基苯哌啶，然后是左旋多巴和地西泮。根据肌张力障碍的类型，苯二氮卓类药物的使用量占所有病例的10％至30％。它们包括阿普唑仑，氯氮卓，氯硝西泮和地西泮。它们似乎为许多患者提供了一部分益处。常见的副作用是镇静和注意力减弱。其他副作用包括意识模糊，抑郁和头晕。众所周知苯二氮卓类药物会形成依赖，突然停药会导致戒断反应。因此，必须仔细监控其使用。

    解痉剂包括巴氯芬和替扎尼定（除本文其他地方提到的苯二氮卓类）。5％至10％的成人肌张力障碍患者和40％至50％的儿童肌张力障碍使用它们。巴氯芬是最常见的，尤其是在儿童患者同时合并痉挛时，例如脑瘫。对于成人和儿童，最常见的副作用是镇静和注意力减弱。巴氯芬还可能引起意识模糊或头晕。大剂量停药可能导致严重的戒断反应。巴氯芬也可以通过留置泵在鞘内给药。这种方法最大程度地减少了非特异性副作用。但是，泵必须不时地重新加注，偶尔会发生故障或被感染。例如，未识别到泵故障，比如管道堵塞可能导致严重的撤药反应。

    乙酰胆碱受体（毒蕈碱亚型）拮抗剂至少对部分肌张力障碍亚型有效，包括苄索平，双哌啶，乙丙嗪，奋乃静，普环啶和苯海索。苯海索是最常用的，通常需要高剂量。尽管抗胆碱能药在许多类型的肌张力障碍中最先被公认是有用的，但只有2％至5％的肌张力障碍的成人和30％至40％的肌张力障碍儿童使用抗胆碱药。一个主要的限制是经常需要高剂量，并且随着剂量的增加副作用也会增加。在成年人中，最引起关注的副作用涉及认知问题，例如注意力不集中，记忆力减退，神志不清和镇静。其他常见的副作用包括口干或眼干，尿潴留，便秘，抑郁，视力模糊和闭角青光眼恶化。现在有多项研究将长期使用抗胆碱能疗法与痴呆症联系起来，引起对患有肌张力障碍的成年人长期使用的担忧。人们通常认为，儿童相比成人的耐受性要好一些，尽管在幼儿中很难识别出学习成绩受损，而且慢性早期暴露后晚期痴呆的风险尚不清楚。在一项研究中，超过50％的服用苯海索的儿童经历了剂量限制的副作用。

    肌肉松弛药在直觉上似乎也很有吸引力，因为肌张力障碍涉及过度的肌肉收缩导致酸痛。它们通常由初级保健提供者开具处方，成人患者中有5％至10％使用过，但很少用于儿童中。这类药物包括卡立普多，氯唑沙宗，环苯扎林，美他沙酮，美索巴莫等，这些药物的副作用各不相同，但均作用于中枢。除了美他沙酮以外，不同程度的镇静或疲劳是常见的。卡立普多是受管控药物（附表IV），因此需要特别注意。许多患者似乎至少有部分受益，特别是当肌肉痉挛引起疼痛和酸痛时。但是，应告知患者，大多数肌肉松弛剂只允许短期使用（2-3周），长期使用的潜在长期影响尚不清楚。

特殊情况用药

    此类别包括针对已知引起特定类型的肌张力障碍机制的药物。左旋多巴是这一类中最著名的，对多巴反应性肌张力障碍非常有效。由于左旋多巴的疗效显著，因此对所有原因不明的肌张力障碍的儿童和年轻人，包括诊断为脑瘫的儿童和年轻人，都必须进行左旋多巴试验。儿童每天可对低至25/100 mg卡比多巴/左旋多巴片的一半剂量的2次服用产生反应。有时需要更大的剂量，因此，足够的试验必须将剂量滴定至每天20 mg / kg，分3到4次服用至少一个月。对于神经科医生来说，成年后脑瘫患儿得到照顾是很常见的，由于左旋多巴试验的文献不足或剂量滴定不足，通常需要对左旋多巴进行重复试验。除多巴反应性肌张力障碍外，左旋多巴有时对其他疾病中的肌张力障碍也有疗效。它可用于共济失调毛细血管扩张，脊髓小脑共济失调3型，帕金森病等的肌张力障碍。左旋多巴通常不用于较常见的成人发病的局部肌张力障碍，尽管偶有患者确实有反应。

    另一种众所周知的治疗策略，针对特定机制的药物，如针对威尔逊氏病的降铜药，这是由于铜转运蛋白的遗传缺陷导致有毒的铜蓄积所致。青霉胺和四硫代钼酸盐是铜螯合剂，可从体内排出铜，而锌是天然存在的重金属，可减少铜从胃肠道的吸收。治疗策略取决于疾病的严重程度和特征，关于最佳治疗方法仍存在重大争议。最近已经描述了一系列由于锰转运蛋白缺陷而导致有毒的锰蓄积的相关疾病。这些疾病的表现与威尔逊氏病非常相似，并且对锰螯合剂有反应。

    尽管许多针对特定形式的肌张力障碍的特殊治疗都集中于多巴反应性肌张力障碍和威尔逊氏病，但选项要多得多。最近的一篇综述描述了超过30种通过疾病特异性疗法治疗的遗传性疾病，其中超过一半的疾病包括肌张力障碍，无论是单独发生还是作为多系统疾病的一部分。此处仅列举出几个例子，表3列出了这些疾病的更完整列表及其治疗方法。例如，可以通过补充维生素或必需的辅因子来治疗通常在儿童早期肌张力障碍中作为多系统综合征的一部分出现的几种疾病。还包括对生物素-硫胺素有反应的基底神经节疾病，生物素酶缺乏症和维生素E缺乏共济失调。其他疾病可以通过饮食改变来控制。包括GLUT1缺乏综合征，枫糖尿症和脂蛋白缺乏症。阵发性运动诱发性运动障碍的肌张力障碍性痉挛对低剂量的卡马西平及相关抗惊厥药反应特别好。尽管所有这些疾病都很罕见，但早期诊断至关重要，因为治疗可能会改变生活。对于许多人而言，晚期诊断可能会导致不可逆的神经系统缺陷。

    可治疗的肌张力障碍的另一类包括自身免疫性疾病，其中一些具有可识别的抗体（表4）。最著名的例子之一是Sydenham氏舞蹈病，舞蹈病通常为主要表现。但是，许多患有Sydenham舞蹈病的儿童也有肌张力障碍姿势，肌张力障碍可能是主要问题，抗菌治疗很重要。对于大多数其他疾病，肌张力障碍通常是多系统疾病的一部分，有时会合并脑病。 再一次强调，早期诊断是有价值的，因为许多与潜在的恶性肿瘤有关。恶性肿瘤的治疗至关重要，有时可联合免疫调节剂。

局部治疗方案

肉毒杆菌毒素概述

    肌张力障碍的最常见形式出现在成年人中，并影响有限数量的肌肉。许多这些局灶性肌张力障碍的选择治疗方法是局部注射BoNT。这些治疗方法还可以应用于全身性肌张力障碍患者广泛肌肉受累中最麻烦的区域，例如经常出现在运动性脑瘫的异常头/颈部运动或腿部肌肉紧绷。

    BoNT是由肉毒梭状芽胞杆菌（Clostridium botulinum）产生的天然毒素的合成衍生物。 已知有7种血清型，其中2种已经开发为治疗剂，即A型和B型（表5）。最常见的血清型A制剂包括肉毒杆菌毒素A（Dysport），肉毒杆菌毒素A（Xeomin）和肉毒杆菌毒素A（Botox）。B型可用的为Myobloc。在世界上的特定地区有几种不太广泛使用的配方。尽管BoNT产品的剂量不同，但其总体效果相似。

    对于许多类型的肌张力障碍，BoNT可以减少异常运动、疼痛和痉挛以及残疾。必须为每个患者量身定制注射剂量和注射肌肉。在1周内起效，并且持续大约12周。BoNT的有效性已在一些系统综述和基于证据的综述中进行了总结。还有许多实用指南介绍了肌肉的选择和给药方法。本文仅描述最常见的应用方法。

颈肌张力障碍（斜颈）

    大量研究表明，BoNT可以长期治疗颈肌张力障碍。BoNT可以减轻异常的头部运动，减轻颈部疼痛，并改善整体生活质量。尽管绝大多数颈肌张力障碍患者都能获得良好的反应，但是其中有些类型很难获得令人满意的结果，例如突出的垂颈、以震颤为主的颈肌张力障碍或持续的异常姿势。副作用通常是轻微和短暂的。当大剂量药物应用到颈前肌（胸锁乳突肌和斜角肌）接近咽部附近的吞咽肌时，会导致吞咽困难。当大剂量施加于抬高头部的后颈肌肉（头半棘肌，颈夹肌）时，可能会发生颈部伸肌无力（抬头无力）。少数患者也可能出现全身性流感样综合征。

颅面肌张力障碍（眼睑痉挛和Meige综合征）

     许多研究表明BoNT对眼睑痉挛长期疗效。BoNT可以减轻闭眼和过度眨眼的痉挛，并改善整体生活质量。绝大多数患者见效良好，仅有轻微或短暂的副作用。上睑下垂或复视可能是由于向中上眼区域大剂量应用，或由于注射太深而落在筋膜平面后面，而筋膜平面使前眼睑肌肉（眼轮匝肌）与后组肌肉（上睑提肌和控制眼球运动的肌肉）分开。

      眼睑痉挛的患者有时会出现眼睑张开失用，这是指无法睁开眼睛而没有明显的痉挛现象。 眼睑张开失用也可能是眼睑痉挛的唯一表现。这种现象可能是由眼睑肌肉痉挛引起的，在检查中不会出现过度痉挛的现象。除非也治疗眼睑肌肉，否则在这些患者中很难获得良好的反应。

     约有一半的眼睑痉挛患者经历了肌肉痉挛扩散至颜面下部、下颌和/或舌头。颜面上部合并眶下区域的肌张力障碍有时被称为Meige综合征。有时，仅口下颌区孤立受累。尽管许多神经科医师不愿治疗颜面下部和下颌障碍，但适当的剂量可以取得良好的效果。

肢体肌张力障碍（书写痉挛）

     成人中最常见的肢体肌张力障碍涉及手和/或手臂，并表现为特定任务障碍，例如书写痉挛和音乐家肌张力障碍。在儿童中，下肢受累更多，最常见的原因是脑瘫或遗传性疾病。肢体肌张力障碍的治疗可以取得令人满意的结果，但不如颅面肌张力障碍的治疗那么简单。在四肢中，必须特别注意将张力障碍肌肉与代偿性肌肉区分开。治疗肢体肌张力障碍最常见的副作用是无力，这是由于剂量过高或治疗代偿性肌肉而导致的。

喉肌张力障碍（痉挛性发音困难）

     BoNT被广泛用于治疗咽喉肌张力障碍。对于内收肌痉挛性肌张力障碍，可以预期得到可靠的良好反应，减少了语音中断、说话费力，并提高了生活质量。一个非常常见的副作用是治疗后声音嘶哑或低沉。吞咽困难较少见，但可能很严重。对于外展肌痉挛性肌张力障碍，或当累及咽部或呼吸肌时，获得令人满意的反应更具挑战性。

手术治疗选择

    当使用BoNT和/或口服药物无法获得满意的反应时，可以进行手术干预。手术选择在这里分为两个主要类别，即DBS和毁损手术。在这两种情况下，都需要多学科专家团队来选择患者并管理潜在的并发症。

脑深部电刺激（DBS）

     详细的术前评估非常有价值，因为DBS的结局取决于谨慎选择患者。病因学在预测结果中起着重要作用，对于某些病因结果可靠，而对于其他原因则可靠性较差。通常认为，孤立性肌张力障碍与合并其他神经系统功能障碍的肌张力障碍相比，对DBS的反应更加可靠。这种观点过于简单。例如，可以可靠地预期到由TOR1A基因缺陷引起的孤立性肌张力障碍的好结果，但是由THAP1基因缺陷导致的孤立性肌张力障碍的结果却难以预测。对于某些复合型肌张力障碍综合征，例如肌阵挛-肌张力障碍（SCGE基因）和X连锁性肌张力障碍-帕金森综合征（TAF1基因），也有望获得良好的结果，但对于快速起病的肌张力障碍-帕金森综合征（ATP1A3基因）则效果不佳。

     病因还影响获得性肌张力障碍的DBS结局。例如，精神安定剂对于迟发性肌张力障碍可以获得预期可靠的好结果。相反，肌张力障碍性脑瘫的预后不太确切，因此，了解病因，无论是遗传原因还是后天原因，对于有关潜在风险和收益的适当咨询至关重要。如果患者的肌张力障碍病因已知与不可预测的结果有关，则应进行咨询，以便他们能够做出充分知情的决定。

    即使无法确定病因，某些临床特征有助于预测DBS结果。通常，变化性肌张力障碍患者比那些固定姿势并伴有潜在挛缩患者的情况要好。病程短的患者比长期肌张力障碍的患者预后好。年龄较小的患者的病情要好于年龄较大的患者，尽管非常年轻的患者（<12岁）的并发症发生率更高，例如导线迁移或设备感染。与DBS结果较差相关的其他特征包括明显的合并症，增加了手术的风险；严重的精神病合并症，增加自杀或不依从，晚期或进行性痴呆的风险；居住在远离DBS中心的患者，可能难以频繁迁徙，并伴有明显痉挛和共济失调的肌张力障碍综合征。

    通过适当的患者选择，DBS的长期结局良好，并且获益可持续多年。长期的并发症并不少见，因此DBS团队进行密切随访非常重要。例如，一项对47例由于TOR1A基因缺陷而导致的肌张力障碍的病例进行了10多年的研究，结果表明，延迟设备感染需要抗生素治疗或再次手术的发生率为8.5％，设备故障需要重新操作发生率为8.5％，重新放置电极发生率为4.3％。

毁损术

    当前，DBS是肌张力障碍所有亚型最常用的手术方法，因为它是可逆的且可调节的。 但是，在使用DBS之前，通常会毁损特定的大脑区域。由于在阐述肌张力障碍亚型和可以获得可靠地预期到良好结果的大脑区域关系方面的稳步改进，毁损手术正在经历复兴，。实际上，在某些情况下，毁损手术可能比DBS更可取。

    丘脑的小病灶毁损对于某些任务特定的上肢肌张力障碍似乎是安全可靠的。由于永久性的结果很少有明显的副作用，这种损伤可能比DBS更好。毁损手术即刻和长期的感染风险均较小。不希望永久留置DBS硬件的年轻患者也可首选毁损手术。对于进行DBS治疗的不能频繁回访患者，不能负担DBS手术的患者，或者作为严重残疾进行性神经退行性疾病的姑息治疗方法，永久性毁损术也是一种合理的选择。外科毁损最常用的方法是通过临时放置的电极产生电损伤。聚焦超声最近已被证明是有效的震颤毁损工具，并且有人主张将其用于肌张力障碍。但是对于肌张力障碍而言，聚焦超声的经验仍然有限，结果似乎有所不同。尽管有时聚焦超声由于是非侵入性的，因此有时被认为优于传统的手术方法，但必须强调的是，超声仍会产生脑部病变，并通常具有潜在的永久性副作用。

    过去，针对周围神经或神经根的烧蚀性外科手术通常用于肌张力障碍，在某些情况下有时仍可使用。对于不想行DBS的颈部肌张力障碍的患者，可以进行选择性外周神经失神经支配法。典型的副作用包括局部瘢痕形成，局部肌肉萎缩和无力，吞咽困难以及与颈部感觉神经受损有关的感觉异常或感觉减退。

    眼睑痉挛可选择多种手术方式。它们包括额肌悬吊术、提睑肌缩短术、去除多余的眼睑皮肤和眼轮匝肌剥离术。因为只有少数几个中心提供这些手术方式，所以只有少数患有眼睑痉挛的患者可以做这些手术。但是最好了解这些手术方式，因为患者可能会咨询。通常经验是有限的，并且没有方法学研究其长期安全性和有效性。

    有时也会为喉肌张力障碍的患者提供几种外科手术方式。这些中的大多数旨在重组喉部的神经或肌肉。再次强调，经验是有限的，并且没有大规模的研究证明这些手术方式的长期有效性和安全性。

实验性疗法和未来的治疗发展。

未满足的需求

    当前可用的口服药物对大多数肌张力障碍的疗效有限，除了少数存在特定机制药物的肌张力障碍亚型。BoNT可能非常有效，但不适用于所有类型的肌张力障碍。另外，大约三分之一的患者逐渐停止使用BoNT。同样，有些肌张力障碍患者不适合行手术治疗，或者他们不愿接受手术。由于人们对未满足的需求的认识不断提高，并且FDA特别鼓励开发针对罕见疾病的新疗法，因此开发针对不同类型肌张力障碍新疗法的热情有所提高。Clinicaltrials.gov于2019年10月列出了161项针对肌张力障碍的比较活跃或近期完成的干预性试验（clinicaltrials.gov），包括口服药物的试验，新型BoNT的试验和使用现有BoNT的不同方法，涉及DBS的试验以及涉及无创性脑刺激的试验。例如，有数项正在进行或即将完成的试验，包括氨苄青霉素用于治疗由TOR1A基因引起的肌张力障碍，大麻用于小儿肌张力障碍，左乙拉西坦用于颈部或口腔下颌肌张力障碍，紫杉醇可用于颈部肌张力障碍，羟丁酸钠用于喉肌张力障碍，以及唑尼沙胺用于肌阵挛性肌张力障碍。

口服药物

    抗胆碱能药对许多类型的肌张力障碍广泛有效，但其使用受到非特异性副作用的限制。这些药物大多数都非选择性地作用于毒蕈碱受体的所有四个主要亚类，并且也具有脱靶作用。这些观察结果通过更具体地针对最有可能与肌张力障碍有关的毒蕈碱受体亚型，激发了开发可能具有较少副作用的抗胆碱药的兴趣。对肌张力障碍和帕金森病之间的关系也越来越受到关注。一些左旋多巴诱发的运动障碍具有肌张力障碍的性质，因此开发用于治疗这些运动障碍的药物可能会重新用于某些类型的肌张力障碍。

    除了开发具有广泛作用的新药外，在阐述肌张力障碍罕见亚型的遗传机制方面取得的显著进展也为新的机制特异性干预打开了大门。例如，泛酸激酶相关的神经变性与辅酶A合成的缺陷和颅内铁的毒性积累有关。在最近的一项大型双盲、安慰剂对照试验中，铁螯合剂去铁酮显著降低了患有这种疾病患者的脑铁储量，肌张力障碍的改善没有临床意义，但试验的持续时间可能不足以检测疾病的改善效果。另一项使用辅酶a合成前体的大型随机双盲安慰剂对照临床试验最近完成(clinicaltrials.gov NCT03041116)，预计将进行更多的试验。因此，似乎有可能针对这种可怕的疾病使用新的机制特异性疗法。其他疾病也有类似的进展。

肉毒杆菌毒素

    目前正在临床试验中评估BoNT（daxibotulinumtoxinA）的新配方(clinicaltrials.gov NCT03608397)。除了这种潜在的新BoNT，我们对应用现有BoNT的最佳策略的理解也有所进步。例如，越来越多的人意识到大约三分之一的患者会中断BoNT，这激发了人们对更好地了解中断原因的兴趣。患者给出的主要原因之一显然是疗效差，有时归因于BoNT耐药性。尽管在许多接受BoNT治疗的患者中可以检测到可测量的BoNT抗体滴度，但在当前的生产工艺中，真正的免疫介导的耐药性已变得非常罕见。取而代之的是，一些研究表明，反应不佳的更常见原因是由于剂量不足或肌肉选择不足。对功效明显欠佳的原因的认识不断提高，这表明需要对BoNT的最佳使用进行更严格的培训。

    患者满意度低的另一个原因可能与BoNT的受益期限有关。由于受益的平均持续时间约为12周，因此传统上大多数患者都按固定的12周间隔进行重新治疗。但是，平均为12周，范围从8周到16周不等。为所有患者提供固定的12周间隔会导致一些患者出现严重的症状波动，这种现象被称为溜溜球效应。因此，人们越来越认识到，需要定制剂量间隔以及剂量和肌肉模式。

    长期以来， BoNT过程中是否需要EMG指导一直存在争议。一些专家主张都采用EMG，而另一些专家则主张依赖临床检查。比较有无肌电图结果研究尚无定论。根据我们的经验，眼睑痉挛几乎从来不需要肌电图，因为皮下注射很容易扩散到面部深层肌肉。手部肌张力障碍经常需要肌电图，因为大量小肌肉在手和前臂紧密地聚集在一起，颈部肌张力障碍，仅少数情况需要EMG，颈部特别粗大，特别是颈深部肌肉受累或非常复杂运动模式。最近，超声引导由于可以更精确地可视化肌肉，已变得越来越流行。超声引导在不同类型的肌张力障碍的位置仍在探索中。

脑深部电刺激(DBS)

    预计在未来几年中，DBS治疗将取得重大进展。例如，肌张力障碍最常见的靶点是苍白球的内部。但是，目前正在探索其他靶点，例如丘脑底核。随着我们对肌张力障碍神经解剖学基础的理解，也正在考虑基底神经节以外的靶标。对其他靶点的探索可能为无法对当前策略做出可靠反应的肌张力障碍亚型提供新的手术选择。还存在技术上的进步，包括开发了使用寿命更长或可充电的电池，以及适用于小孩或特别薄的较小的脉冲发生器。这些进步将最大程度地减少再次手术和手术并发症。定向电极也有了进步，定向电极可以更精确地瞄准其靶点，以限制非特异性刺激的副作用。通过仅在需要时提供刺激，由特定生理刺激诱发的适应性刺激也可能提供更高的功效并延长电池寿命。所有这些进展可能会改善手术远期效果。

    除DBS以外，对非侵入性脑刺激技术的兴趣也越来越高，包括经颅磁刺激和经颅直流电刺激。据报道，小型和非盲试验取得了一些积极的结果，并且计划进行更大的试验。

总结

    由于肌张力障碍的显著异质性，描述用于解决所有肌张力障碍的通用方法的简单流程很难构建。但是，可以提供一些通用原理的基本方法（图3），但要注意的是，必须根据具体情况进行实际管理。全面的诊断评估是一个重要的起点，包括注意与临床分类相关的所有四个因素。这些因素包括发病年龄，受影响的身体部位，时间特征和相关特征。发病年龄起重要作用，对于大多数成年人，肌张力障碍是特发性的，因此通常不进行广泛的诊断测试。相反，治疗方法更多地取决于身体分布，对于局灶性和节段性肌张力障碍，BoNT是首选治疗方法，有时辅助口服药物治疗，尤其是随着时间的推移存在对BoNT周期性低谷反应。当BoNT加口服制剂效果不佳时，应考虑使用DBS。在成年人中，全身性肌张力障碍并不常见，因此可能需要通过脑部MRI进行一些其他诊断测试。BoNT很少能满足需要，因此口服制剂和DBS扮演着更重要的角色。

    对于儿童来说，一些诊断测试很有价值，因为发现病因的机会更大，并且某些人群有特定的治疗方法。脑部成像对于明确疾病类别非常重要，例如局灶性缺陷以及灰质或白质脑病。其他诊断测试将取决于肌张力障碍综合征的性质。所有儿童和年轻人都应接受左旋多巴的试验，以明确有无多巴反应性肌张力障碍。如果患者对左旋多巴没有反应，可以考虑使用其他口服药物和BoNT。当保守治疗失败时，可以考虑DBS。

长期成果

肌张力障碍不同亚型的长期预后不同。最常见的亚型包括成人发病的局灶性肌张力障碍，对于这些患者，尽管病程可能会持续数年，但在头3至6个月进展最为明显。颈部肌张力障碍、肢体和喉肌张力障碍从最初患病区域播散的5年风险为10％至20％。眼睑痉挛的5年扩展风险约为50％。成人发病的局灶性肌张力障碍的完全缓解率约为5％至10％，但是缓解通常是暂时的。尽管成人发病的局灶性肌张力障碍是慢性的，有时甚至是进行性的，但在大多数情况下，通过BoNT、口服药物和外科手术干预来控制症状是可行的。

儿童发病的肌张力障碍并不常见，逐渐发展为节段性和全身性肌张力障碍通常需要数年。成年后很少进一步进展。对于罕见的早发性肌张力障碍亚型，有特定的作用于发病机制的口服药物，如果早期使用可见到戏剧性的效果。当机制特异性治疗不可用时，对症治疗的口服药物和BoNT可能会有帮助，并且需要进行手术干预。

图3.治疗流程

结论

所有类型的肌张力障碍均可治疗，大多数患者可至少从对症治疗中部分获益，一些罕见的亚型可行机制特异性治疗。对于成年人和儿童来说，随着正在进行的研究提高了我们运用现有疗法的能力，并发现了可以设计新干预措施的其他原因和生物学机制，治疗选择的清单可能会在不久的将来增长。

H.A.Jinnah,Medical and Surgical Treatments for Dystonia. https://  doi.org /10.1016/j.ncl.2020.01.003