运动障碍疾病曾被认为是神经病学的主要诊断分支，主要依靠现象学进行诊断，现已发展成为神经病学最具治疗导向的领域之一。系统的学习运动障碍疾病的治疗非常必要。

《Neurologic Clinics》杂志以“运动障碍疾病的治疗”为专题，邀请了最好的专家来提供全面、公平和权威的综述。这些综述用了很多的图片和表格阐述此类疾病的治疗方法，以提高每篇文章的临床和科学价值。非常感谢《Neurologic Clinics》的工作人员和撰写综述的专家教授们，本期我们团队翻译《Neurologic Clinics》杂志的运动障碍性疾病第二篇，共济失调的治疗现状和进展，仅供大家学习。

l 回顾总结了小脑性共济失调目前的治疗。

l 归类综述小脑性共济失调的对症治疗和疾病修饰治疗。我们进一步区分常染色体显性遗传，常染色体隐性遗传，以及免疫介导的小脑性共济失调的疾病修饰治疗。

l 我们讨论了目前正在进行的临床前和临床试验阶段的小脑共济失调治疗。

前言

小脑通过预测运动的协调负责多种运动功能，并由感觉反馈调节。小脑性共济失调是指由于小脑的功能障碍导致步态和平衡、眼球运动，语言和手灵活度障碍。小脑被蚓部分成2个半球。小脑的10个小叶被分为3组；小叶I至V构成小脑前叶，小叶VI至IX构成后叶，和小叶X是绒球小结叶。小脑功能成像研究认为，前叶被认为主要参与运动的控制，而后叶是更多地参与认知处理。因此，患者的小脑性共济失调可出现多种运动和非运动症状，从而影响他们的日常活动。

共济失调的患病率因种族和地域不同而有所区别，因为不同的人群对某些类型的遗传性共济失调有始祖效应。大多数研究都集中在遗传性共济失调的患病率上。然而，一些估算显示，共济失调的发病率为2.7-38.35/10万人。一项遗传性共济失调的全球分布研究发现，最常见的常染色体显性遗传（AD）小脑性共济失调是脊髓小脑性共济失调3型（SCA3），最常见的常染色体隐性遗传（AR）共济失调是 Friedreich 共济失调。

小脑功能障碍可以由营养缺乏、免疫介导的小脑变性、基因缺陷AD，AR，或X连锁方式遗传，以及神经变性疾病引起。在共济失调的诊断中，了解共济失调的发病年龄和时程、家族史以及相关的医疗条件、体征和症状是很重要的。有几篇优秀的论文描述了共济失调的诊断，本文的重点不是回顾共济失调的诊断，而是突出目前对共济失调的治疗，以及那些潜在的治疗。图1总结了共济失调的当前和潜在治疗方法。

      要了解共济失调治疗的发展情况，重要的是要知道如何测量共济失调的严重程度。有2个评级量表常用于共济失调严重程度的评估。共济失调评定量表(SARA)，总分40分，涉及步态、姿势、上肢和下肢运动受损。在临床中使用相对容易，因为它并不是特别耗时。欧洲的一项自然史研究发现，SARA评分的年增加率在SCA1中为2.11， SCA2为1.49， SCA3为1.56， SCA6为0.80。美国SCA自然史研究也显示了类似的疾病进展（使用SARA量表评估）。另一个常用的量表是国际合作共济失调评定量表(ICARS)，总分100分，评估包括眼球运动异常、上下肢协调障碍、言语、姿势和步态等小脑功能障碍。一项对18例静态和进行性小脑病变的研究发现，ICARS得分能在一定程度上区分两者，并能检测退行性小脑疾病患者共济失调的年度变化。虽然ICARS比SARA开发较早，后者更常用于临床评估共济失调。

对症治疗

许多药物被用于临床研究，致力于通过改变离子通道和/或小脑生理来调节小脑功能从而找到共济失调对症治疗方法。然而，大多数对症治疗还没有经过长时间的研究，而且缺乏重复试验。这些药物是否能有额外的疾病修饰作用也是未知的。然而，可能会在缓解症状、提高生活质量方面提供一定疗效。表1总结了小脑共济失调的对症治疗，其中一些我们将在下面强调。补充表1列出了已经测试并被证明无效的药物。

      利鲁唑已被证明可以改善共济失调患者的功能，如SARA和ICARs评分。它主要通过改善语言和步态来影响中轴功能。利鲁唑的副作用包括轻度肝酶升高和短暂的眩晕，但一般耐受性良好。虽然最初的研究只观察到利鲁唑在8周内的作用，但一项长达12个月的研究显示了其持续的获益。利鲁唑被认为可以调节SK通道，这些通道在浦肯野细胞中富集，从而使部分神经元放电模式正常化。

      Varenicline是α-4β-2烟碱乙酰胆碱受体的部分激动剂，在20例SCA3患者中进行了研究。一项随机、双盲、安慰剂对照的Varenicline试验显示，通过SARA评分测量，中轴症状和快速轮替运动得到改善。虽然Varenicline耐受性相对较好，但与抑郁和易怒有关。

乙酰唑胺已被证明可以减轻SCA6患者共济失调的严重程度，这些患者在CACNA1A基因中有重复扩张。CACNA1A基因编码电压依赖性钙通道，乙酰唑胺对离子通道病有效，因为其降低了pH值，从而可能改变通道特性。对6例SCA6患者使用乙酰唑胺进行开放标签试验，显示其可以改善共济失调评分，身体摇摆程度下降，但1年后效果略有减弱。同样，发作性共济失调2型也是由CACNA1A基因突变引起的，乙酰唑胺能改善小脑症状。乙酰唑胺也被证明对PMM2先天性糖基化障碍(PMM2-CDG)患者（可能是由钙通道的异常糖基化介导的小脑综合征）有效。PMM2-CDG 是以AR方式遗传的。乙酰唑胺的副作用包括低碳酸氢盐水平和感觉异常。

共济失调的神经调节

小脑的神经调节在治疗小脑共济失调方面显示出可喜疗效。有28项研究检测经颅磁刺激(TMS)、经颅直流电刺激(TDCS)和脑深部电刺激(DBS)对小脑共济失调的影响。虽然DBS涉及电极的外科植入，但TMS和TDC都是无创的，副作用相对较少。TMS可以直接诱导动作电位，而TDCS可以调节局部膜电位和神经元可塑性。小脑神经调节的研究在表2中进行了强调，但我们将在这里更深入地关注一些TDCS研究，因为TDCS在小脑共济失调中的研究最多，在未来有可能进行更大规模的研究。

2例SCA2病例报告显示，小脑TDCS后立即改善了SARA得分，震颤和上肢功能异常。在一项双盲、假对照交叉研究中，19例不同形式的神经退行性共济失调患者接受了小脑阳极TDCS,与假刺激相比，刺激试验SARA评分改善1分，ICAR评分改善4.37分，差异有统计学意义。这些研究的一个缺点是，只有在刺激后立即进行效果测试，使这些患者在TDCS停止后症状改善的持续时间不清楚。

一项随访双盲、随机、假对照交叉研究观察了21例退行性共济失调患者的小脑阳极和脊髓阴极TDCS刺激。本研究有较长的刺激期（2周的刺激），并在刺激或假刺激前、2周刺激后立即及刺激后1个月和3个月进行SARA和ICAR评估，与假刺激相比，刺激组在所有时间点的SARA和ICAR评分均有改善，本研究提供了TDCS刺激小脑区域对治疗共济失调长期有效的证据。TDCS的易用性及其相对较长的疗效可能是对症药物治疗的有用辅助手段，特别是在那些没有从药物治疗中得到改善的共济失调患者。

锻炼—共济失调的治疗

锻炼或物理治疗一直是帮助小脑共济失调患者的基石。强化康复研究显示物理治疗具有强化左右。42例退行性共济失调患者分为2组，接受4周的强化康复或延迟开始相同的康复计划，在治疗4周后，即刻康复组与延迟开始组相比，SARA评分改善更大。虽然康复后12周和24周的改善减弱，但与基线相比，大量患者仍有改善，这是值得注意的，因为退行性共济失调的症状会逐渐恶化。

一项研究将38例SCA2患者，随机分为24周神经康复治疗或无治疗组，结果显示接受康复治疗者的SARA评分显著改善。值得注意的是，治疗组和非治疗组相比，SARA评分改善主要在步态、姿势和坐姿等亚项上，这种改善发生在不同病程的患者身上。另一项研究将30例SCA2临床前患者随机分为神经康复组或对照组，虽然这项研究没有发现干预后两组之间的SARA评分有差异，但康复组的步态、手指鼻试验和跟膝胫试验有改善。 

值得注意的是，各种体育活动已被证明有助于改善小脑功能障碍。一项研究表明，20例不同类型SCA的患者在骑自行车4周后，ICARS评分会有所改善。小脑共济失调患者可能能够进行多种运动和物理治疗，如攀岩。甚至通过吞咽等基本身体功能锻炼，可能有助于小脑共济失调患者的康复。这些研究强调锻炼和物理治疗在改善共济失调方面的长期作用，并指出锻炼可能存在神经调控和增强其他脑区功能作用。

共济失调疾病修饰治疗

小脑对损伤有一定的细胞和突触可塑性，如果及时应用适当的治疗,希望共济失调的患者可以动用小脑的储备恢复。我们在接下来的几部分中强调了一些目前能够改善疾病的以及可能有治疗前景的治疗方法。也许最重要是确定病人小脑共济失调的原因，因为有许多治疗可以延缓甚至终止共济失调的进展。

营养和免疫介导的共济失调的治疗

表3列出了营养和免疫介导的共济失调的常见原因，通常发生在数周至数月的时间内。检测血清维生素B12和B1水平和潜在的引起共济失调的自身免疫抗体是至关重要的，因为这些原因可能会被适当的治疗逆转，特别是在疾病早期。Wernicke脑病的经典三联征是精神异常、眼肌麻痹和小脑共济失调，常见于慢性酒精中毒。癌症和胃旁路手术可以引起Wernicke脑病，迅速给予硫胺素治疗Wernicke脑病。

维生素B12缺乏的最常见的原因是恶性贫血，多与自身免疫性萎缩性胃炎相关。虽然维生素B12缺乏的步态异常是由于脊髓后索和中枢神经系统脱髓鞘所致，但也有仅引起小脑变性，提示在小脑共济失调患者检测维生素B12水平是预防临床症状恶化的关键，甚至可能逆转症状。

最后，有一些自身抗体和副肿瘤综合征与小脑性共济失调相关，这些原因的鉴定是及时施行治疗的关键。最常见的副肿瘤自身抗体是抗-Yo（乳腺癌，子宫癌和卵巢癌有关），抗-Hu（小细胞肺癌相关），抗-Tr（霍奇金淋巴瘤有关），和抗CV2（与小细胞肺癌和胸腺瘤相关）的抗体。副肿瘤相关共济失调的治疗指南建议，如果治疗潜在癌症无效，一疗程免疫治疗可能会有效。在血清中检测到自身抗体可能需要进行腰椎穿刺，以进一步检测这些抗体是否存在于脑脊液中。这些自身抗体阳性患者可以用免疫球蛋白、类固醇或其他免疫调节剂治疗。需要进行更多的随机对照试验，研究自身抗体介导的小脑共济失调，以确定适合每个自身抗体相关的共济失调的最佳免疫治疗方法。

常染色体隐性遗传共济失调治疗

AR共济失调是一组渐进性共济失调，通常是由传统代谢途径失调引起的。大多数AR共济失调可归为3个亚组中的1个：线粒体代谢缺陷、脂质代谢障碍和DNA修复受损。其中一些AR突变导致下游有毒代谢物的积累，这些代谢物的减少可以改善疾病的症状和/或改变疾病的病程。

Wilson病可引起多种神经、精神和眼科症状，包括共济失调，这是由于ATP7B基因（ATP7B基因编码一种铜转运蛋白）的突变，使铜在大脑和肝脏中的积累。长期使用口服铜螯合剂，如青霉胺和三戊烯，可能会逆转症状。

脑腱黄瘤病（CTX）的临床特征包括肌腱黄瘤、小脑共济失调、痴呆、白内障、过早动脉粥样硬化和肺功能障碍，血清和尿液中胆固醇和胆汁醇含量增加。补充鹅脱氧胆酸(CDCA)可以通过提供反馈抑制来抑制胆汁酸的异常合成。1984年的一项标志性研究表明， 17例CTX患者给予CDCA，几例患者痴呆和小脑共济失调改善。最近一项研究，对2例CTX患者开始CDCA治疗3月和5月，结果表明神经功能缺损可以改善，但不能完全逆转，这提示更早地检测和治疗CTX有望恢复正常发育。

 Niemann-Pick 病C型(NPC)是由NPC1或NPC2基因突变引起的，青少年起病的NPC通常出现小脑功能障碍，包括共济失调、构音障碍、辨距不良和吞咽困难，以及痴笑猝倒发作。查体发现NPC患者有特征性垂直扫视障碍。美格鲁特抑制糖脂的合成，已被批准用于NPC的治疗。NPC患者使用美格鲁特几年后可以改善吞咽功能及稳定其他神经系统功能。NPC的其他潜在治疗包括2-羟基丙基-β-环糊精，其可以延缓浦肯野细胞丢失，并减缓NPC患者疾病的进展。

其他由于营养缺乏而引起的AR共济失调可以通过正确的营养补充来稳定或改善症状。病人存在共济失调、构音障碍、视网膜色素变性、头部震颤和反射消失引起的共济失调中，必须考虑维生素E缺乏(AVED)所致共济失调。AVED的患者存在α-生育酚转运蛋白(α-TTP)突变，导致肝细胞内维生素E与极低密度脂蛋白的结合减少。血清维生素E水平在AVED 患者中很低，早期补充维生素E可改善小脑共济失调。AR小脑共济失调2型是由ADCK3基因突变引起的辅酶Q10缺乏。，研究表明，补充艾地苯醌似乎有效。 

在新生儿筛查中发现，部分患儿存在生物素酶缺乏导致的AR小脑共济失调，他们随后接受了生物素补充后症状得到缓解。在44名患者的随访中发现，从婴儿期开始补充生物素，成年后可维持正常人生活，这与自然发展不接受治疗的患者有很大区别。但是，生物素补充似乎只会减缓或停止疾病的进展，但不能逆转症状。一例病例报道描述了SLC19A3基因新突变的患者，反复发作脑病，伴有全身性肌张力障碍、癫痫、双侧尾状核和壳核高信号，在脑病发作期间给予高剂量生物素和硫胺素临床症状可改善。

最常见的AR小脑共济失调是Friedreich共济失调，占所有AR小脑共济失调的25%。Friedreich共济失调是由9q13染色体上FXN基因内含子1中的纯合子GAA重复引起的，从而降低了蛋白产物frataxin的表达。啮齿动物的几项临床前研究表明，通过骨髓移植，或使用反义寡核苷酸(ASOS)，或注射表达FXN的腺相关病毒，治疗野生型frataxin可以改善临床前模型中Friedreich共济失调的一些症状。

表4全面的总结了不同AR小脑性共济失调和他们的治疗方法。可能是因为疾病的罕见性，大多数AR小脑性共济失调的治疗证据来源于病例报告和开放性研究。然而，在伴有或没有感觉神经病变的早期起病的共济失调患者中，考虑AR小脑共济失调的可能性仍然很重要，因为如果早期开始治疗，许多AR共济失调可以稳定或改善。在Friedreich共济失调治疗中，基因治疗通过增强FXN表达给AR小脑共济失调的治疗带来了巨大的希望。

常染色体显性遗传小脑共济失调治疗

中年起病，缓慢进展的小脑共济失调，且存在共济失调家族史，应考虑AD共济失调的诊断。大多数AD小脑共济失调被归类为SCAs，但有例外，如齿状核红核苍白球路易体萎缩症和发作性共济失调。最常见的SCAs涉及多聚谷氨酰胺重复扩增，导致蛋白质错误折叠和聚集，SCA1、2、3、6、7和17属于这一组。没有明确的AD小脑共济失调疾病修饰治疗。尽管如此，我们列出了一些AD小脑共济失调的潜在治疗的临床和临床前研究。

   一项随机、开放性研究显示，对12例SCA3患者使用丙戊酸治疗能改善SARA评分，但有头晕和食欲不振的副作用，2例患者因这些副作用而退出研究。可能的作用机制是抑制组蛋白去乙酰化酶来调节病理蛋白的表达。携带多聚谷氨酰胺重复序列的蛋白质可激活线粒体凋亡途径，导致神经元死亡；因此，线粒体功能障碍可能是SCAs的共同途径之一。一项回顾性研究表明，SCA患者服用辅酶Q10（线粒体呼吸链中的辅助因子），其SARA评分优于未服用辅酶Q10的患者。且在SCA3患者中发现了剂量依赖效应。本研究表明辅酶Q10可能对SARA有疾病修饰作用，需要进一步的随机、安慰剂对照试验研究。

西酞普兰最初是在FDA批准的药物中筛选来改善SCA3线虫模型神经功能。西酞普兰，一种5-羟色胺再摄取抑制剂，被进一步证明可以减少共济失调-3神经元包裹体和星形胶质细胞增生，以及改善SCA3小鼠模型的运动症状。这些临床前动物研究为未来在SCA3中使用西酞普兰的RCT研究提供了强有力的理论依据。过量的谷氨酸介导的神经传递导致神经元毒性是神经退行性疾病的主要机制；因此，调节谷氨酸能神经元神经传递可能是SCAs的疾病修饰治疗。为了实现这一目标，有一个正在进行的临床试验，对SCA患者采用谷氨酸调节剂-troriluzole治疗，评估其对减缓疾病进展的影响。

由于SCAs是单基因疾病，通过ASO靶向突变基因的治疗作为疾病修饰疗法具有广阔的前景。有几项临床前研究表明，基因治疗敲除突变蛋白表达可以在SCAs动物模型中进行疾病修饰治疗。在SCA2小鼠模型中，针对ATXN2的ASOs改善了运动功能和浦肯野纤维的放电。一项类似的研究表明，在SCA1小鼠模型中，ASOs在降低ATXN1蛋白方面具有改善运动协调性的作用。靶向ATXN3的ASOs在SCA3小鼠模型中也显示出可喜结果，在SCA3小鼠模型中敲除整个ATXN3基因耐受性良好，这提供了一些临床前安全证据。除了ASOs，脑室内注射微小RNA沉默突变体ATXN3也被证明可以改善SCA3小鼠模型的运动症状。在SCA6小鼠模型中，微小RNA对抗有毒基因产物的传递也能改善运动性能，阻止浦肯野细胞变性。

表5总结了上面强调的潜在的疾病修饰治疗，以及文本中没有提到的其他有前景的临床前研究。

特发性神经退行性共济失调的治疗

多系统萎缩(MSA)是晚发、进行性的小脑共济失调，患者常伴有帕金森样症状和自主神经功能障碍。最近的一项基因研究发现，东亚人群中罕见的COQ2变异与MSA之间存在关联。COQ2编码一种在合成辅酶Q10中必不可少的蛋白质。而且，在MSA患者的血清和死后患者小脑中都观察到辅酶Q10水平的降低。目前正在进行泛醌(一种辅酶Q10)治疗MSA的临床试验。

其他潜在的MSA治疗包括调节5-羟色胺系统与选择性5-羟色胺能再摄取抑制剂，这已被证明可以减少α-突触核蛋白在神经元细胞和少突胶质细胞中的摄取，因此可能具有疾病修饰作用。对19例MSA患者进行的一项双盲安慰剂对照研究显示，与安慰剂治疗的患者相比，帕罗西汀（一种5-羟色胺再摄取抑制剂）治疗的患者肢体活动更灵活。另一种有前景的治疗MSA的潜在药物是髓过氧化物酶抑制剂，它已被证明可以改善MSA小鼠模型中的运动功能，并减少α-突触核蛋白聚集。目前正在进行BHV-3241（一个不可逆的髓过氧化物酶）的III期临床试验。
总结

本文的目的是描述各种可用于小脑共济失调的治疗，并突出强调有前景的治疗方法。随着基因治疗和ASO方法的最新进展，共济失调的靶向治疗有望改善共济失调患者的生活质量，甚至可能减缓或逆转疾病进程。此外，持续改进共济失调的临床试验设计也将提高我们证明治疗效果的能力。

目前新兴的共济失调研究领域，仍有若干挑战有待解决。首先，虽然大多数研究依赖于SARA或ICARS评分，但需要制定额外的以病人为导向的预后评估，以证明共济失调患者生活质量的改善。第二，当我们开始了解小脑在认知和情绪处理中的作用时，需要进行非运动评分，如小脑认知情感量表，来全面评估小脑功能障碍对患者生活各个方面的影响。第三，所有的临床评分量表受限于其只能捕捉到诊室片刻的变化，因此需要开发可穿戴仪器来更充分地描述家庭中的“真实的”运动功能。第四，影像学和体液生物标志物应作为研究共济失调的临床试验的一部分，以测试其参与程度，并作为疾病改善的附加证据。

有许多共济失调的治疗方法可供选择：对症治疗可以缓解各种原因引起的共济失调，疾病修饰疗法主要针对特定类型共济失调。现在不仅消除了共济失调无药可治的神话，而且，有理由对共济失调治疗的现状和未来充满希望。

Kimberly Tsu Kwei,Sheng-Han Kuo, An Overview of the Current  State

and the Future of Ataxia Treatments

https://doi.org/10.1016/j.ncl.2020.01.008