写在前面 

运动障碍疾病曾被认为是神经病学的主要诊断分支，主要依靠现象学进行诊断，现已发展成为神经病学最具治疗导向的领域之一。系统的学习运动障碍疾病的治疗非常必要。

《Neurologic Clinics》杂志以“运动障碍疾病的治疗”为专题，邀请了最好的专家来提供全面、公平和权威的综述。这些综述用了很多的图片和表格阐述此类疾病的治疗方法，以提高每篇文章的临床和科学价值。非常感谢《Neurologic Clinics》的工作人员和撰写综述的专家教授们，本期我们团队翻译《Neurologic Clinics》杂志的运动障碍性疾病第十三篇，也是本杂志此系列的最后一篇，帕金森病的外科治疗，非常感谢大家对我们公众号的支持，学无止境，期待我们在其他专题再见。

关键点

手术可改善精心挑选的帕金森病患者的生活质量和运动结局。

 

脑内特定部位伽马刀或聚焦超声可使帕金森病的单侧症状缓解，而无需行开颅手术，但长期结果尚不明确。

 

脑深部电刺激是一种有效但复杂的疗法，需要多学科的综合治疗。

 

新的手术方法，改进的硬件和先进的刺激模式正在改变帕金森病的外科治疗。

简介

帕金森病（PD）的运动症状初次出现后通常数年内需要多巴胺能药物治疗。 然而，随着疾病的进展，由于药物难治性症状，运动波动和/或药物引起的副作用限制了进一步的疗效，因此最佳的药物管理常常被证明是不足的。 基于这一点，精心挑选患者，针对脑内特定部位手术或DBS治疗可以改善生活质量和功能独立。 本文讨论了PD手术治疗的患者选择，手术技术，并发症和新兴疗法。

 

帕金森病的手术治疗指征

 

在考虑PD的手术治疗时，明确诊断无疑很重要。 鉴于缺乏确定性的诊断生物标志物，PD的诊断是基于纯临床依据。 非典型帕金森综合征例如多系统萎缩和进行性核上性麻痹可以早期在症状和左旋多巴反应性方面模拟PD。 已报告的非典型帕金森病DBS病例的结果（无论是有意的还是由不正确的诊断引起的）均较差，多数情况下短暂改善后迅速下降。 除极少数情况外，手术干预的最短病程被认为是4年，以确保诊断的准确性。

 

一旦运动障碍专家确认了PD，理想情况下患者将符合几个标准，被视为手术候选者。 与优化的药物管理相比，手术毁损和DBS均可改善药物开期时间，并减少运动障碍。因此，中晚期PD存在左旋多巴反应性症状波动和异动是手术的主要指征。 根据共识，临床医生可能会考虑对以运动波动为特征的患者进行手术，这些患者的特征在于“关”期残疾和开”期功能独立。仔细的病史采集，连续的药物开期和关期患者检查，以及诸如Hauser日记之类的自我报告工具，都有助于定义治疗相关波动。对左旋多巴的反应程度也可以指导患者选择。 统一帕金森病评分量表（UPDRS III）运动评分或修订版MDS-UPDRS III至少改善30％是手术的最低门槛，因为术前左旋多巴改善百分比可帮助预测手术结果。通常，除震颤外，左旋多巴无反应症状预计不会随手术改善。

 

这些标准有一些例外，特别是对于早期PD患者。 诸如过度恶心，脆性的运动障碍和肌张力障碍等药物限制的副作用使某些患者无法达到运动改善所需的治疗剂量。 如果这些患者以前即使在低剂量下也表现出左旋多巴的反应性，仍可考虑手术治疗。 此外，为了维持工作或积极生活方式的高功能患者，即使没有严重残疾，DBS也可能是PD早期的一种选择。 一项大型的多中心研究表明，与标准的药物管理相比，该亚组患者的生活质量得到了改善。在PD早期阶段，DBS的目标是延长高功能状态，而不是在后期阶段进行更多的补救疗法。

 

PD手术最明显的禁忌症是痴呆。 PD中某种程度的认知障碍几乎无处不在，约有三分之一的新诊断患者存在可测量的缺陷，一项研究表明，在4年的随访中，与同龄对照组相比，患上痴呆的风险是正常人的6倍。 应该对所有潜在的外科手术候选人进行术前神经心理综合测试，以评估风险，指导治疗并为患者提供咨询。 痴呆症患者的治疗效果通常较差，在某些情况下，这种脆弱的人群可能出现认知能力下降。 PD后期常见的严重步态问题和明显的姿势不稳也是手术的相对禁忌症。 在服药状态下轴向帕金森病运动评分较高（更差）的患者，DBS的改善较少。也应仔细考虑任何有出血，感染，伤口愈合延迟或心血管并发症的合并症。

 

此外，临床医生必须仔细评估患者的期望和手术优先级。 一种策略是询问患者行DBS的三大原因，然后讨论是否DBS能达到合理预期。 如果一个患者的主要残疾是由于非运动症状或左旋多巴无反应症状而引起，无论运动如何获益，手术均不太可能改善生活质量。重要的考虑因素还包括在家中提供支持以及可以随时间维护和调整设备的专家所处的地理位置。 根据我们的经验，类似于外科肿瘤委员会的多学科团队会议进行全面风险/收益分析，有助于整合信息，以便最终确定手术候选人。

 

帕金森病的手术靶点

 

1950年代，在左旋多巴成为标准药物管理之前，首先进行热苍白球切开术和丘脑切开术治疗PD的外科手术，随后。在1990年代，随着DBS的出现，毁损治疗方法一度不受欢迎，并且仅限于姑息性使用于DBS不佳的患者。 直接影像指导的现代技术不需要开颅手术已使外科手术成为PD的治疗选择。

 

近年来，伽玛刀放射外科手术的结果参差不齐。 这项技术术前对颅骨固定架进行成像以进行目标定位，然后进行有针对性的放射治疗。几个小组报告丘脑腹侧中间核（VIM）标准化放射外科手术剂量使得PD震颤显著改善和副作用最小。但是，伽马刀苍白球切开术的结果总体较差，没有进行大量的研究，并且在几个病例系列中没有报道重大不良事件，这引起了人们对不良事件的总体报道不足的关注。一般而言，不建议使用伽玛刀苍白球切开术，但可以考虑丘脑切开术用于PD的震颤。

MRI引导的聚焦超声检查（FUS）是一种新的方法，已显示出治疗运动障碍的希望。 将患者放置在带有已安装的MRI兼容超声换能器的立体定向头架中。然后通过MRI直接瞄准，超声能量逐渐增加到目标的消融温度。 外科医生通过患者醒着的术中临床震颤评估来评估病变的疗效，并在高温永久性损伤之前通过MRI测温仪评估病变的大小和位置。在特发性震颤中是阳性的结果，PD的探索性研究正在进行中。 在小型研究中，单侧FUS丘脑切开术在震颤为主的PD患者中被证明是安全有效的，可减少震颤和改善生活质量，而没有观察到对情绪或认知的损害。 初步研究探讨FUS苍白球切开术对PD相关运动障碍并发症的患者疗效，显示其可以改善药物关期的运动评分，随访1年时持续减轻运动障碍（图2）。

图1. DBS候选资格评估流程图。

 

图2.手术靶点    （A）苍白球切开术成功后MRI改变（红色箭头）（B）丘脑切开术成功后MRI改变（红色箭头）（C）双侧丘脑底核的DBS导线部位（红色箭头）（D）双侧苍白球内部的DBS导线部位（红色）箭头）。

 

无论采用何种PD治疗方法，苍白球切开术或丘脑切开术的一个明显缺点是限制于单侧手术，这是由于担心双侧病变会产生明显且不可预测的副作用。病变的大小和形状不一致，尤其是伽玛刀手术，这也引起了人们对长期疗效和减轻并发症风险能力的关注。 由于避免开颅手术，FUS有时被认为具有较小的侵入性，但据报道，在1年内，有10％以上的患者形成了永久性皮层下病变出现永久性步态或言语副作用。 研究人员还注意到，FUS毁损在1年后获益逐渐减弱，因此DBS可以被认为是毁损失败的一种挽救治疗。

  

手术毁损要点

 

热苍白球切开术按时增加而没有运动障碍。 

伽玛刀和FUS毁损无需开颅手术即可获益。

伽玛刀苍白球切开术具有不可预测的结果，因此不建议使用。 

FUS丘脑切开术改善震颤，但随着时间的流逝，其益处逐渐减弱。 

毁损手术更适用于单侧或非对称症状，难以获得硬件维护服务或希望避免开颅手术或植入器械的患者。

 

脑深部电刺激（DBS）

 

DBS是适应症PD患者的标准治疗。 大型随机对照试验比较了DBS和单独使用药物治疗，结果一致显示，DBS增加每天的“开”期时间而没有运动障碍，改善生活质量，降低运动残疾评分。经过全面的术前评估（之前已概述），综合最佳手术方法，脑内靶点，硬件，设备和并发症管理来做出复杂的决策。 多学科团队是保证成功的长期管理必备。

 

手术技术

 

刺激电极的精确放置，最佳靶点通常在丘脑底核（STN）或苍白球内侧（GPi）运动部分的1-2 mm内，对治疗的成功至关重要。 DBS引线放置有几种外科手术技术。 患者觉醒下微电极记录（MER）引导下，术前MRI直接可视化选择靶点。 然后，将这种有针对性的MRI与经过校准的框架或颅骨固定基准的患者的计算机断层扫描（CT）图像融合。操作套件软件生成这些已安装基准点相关靶点的三维坐标。 然后，外科医生在记录特定的生理神经元标记物的同时，将微电极以亚毫米为单位推进到预定的靶点，以绘制出目标区域并确定理想的最终导线位置。 然后，沿着该轨迹放置一个永久性DBS刺激电极，并在将其固定在最终位置之前对其临床益处以及副作用阈值进行测试。

患者觉醒下MER引导的导联放置是有效的，并且在所有关键性DBS与药物治疗对比试验中均得到使用； 但是，这并不适合所有病人有些人由于多巴胺能药物关期不适，严重的焦虑症或幽闭恐惧症，不能耐受清醒手术。全身麻醉下的直接图像引导手术提供了另一种选择。 一种方法涉及使用介入性MRI（iMRI）定位方法，在该方法中，外科医生使用诊断性MRI套件中的实时MRI扫描直接将引线放置在预期靶点上（图3）。 实践证明，这种方法是有效的，在运动改善方面与患者清醒手术相似，平均所需的穿刺次数少于MER指导的手术，精确度高，经验丰富的中心的径向误差小于1 mm。一些小组在标准手术室套件中进行了图像引导手术，通过融合术前MRI的术中CT扫描间接证实了导联位置并指导了调整，取得了相似的结果。全麻下行DBS的结果是阳性的，许多选择了iMRI指导手术的患者主要原因是清醒时对神经外科手术中的非特异性恐惧。

基底节区靶点选择

PD患者理想的DBS靶点（STN或GPi）选择仍存在争议（见图2）。 一些研究表明，与GPi相比，STN刺激的药物关期运动残疾和运动迟缓的次要结果有更大的改善，而包括上述研究在内的许多研究表明，不同靶点的整体运动结局没有差异。鉴于缺乏强有力的证据表明靶点之间存在显着的运动差异，可能的认知和情绪副作用经常被考虑，

图3 

 

与GPi刺激相比，STN刺激后可能会出现运动速度，言语流利性和痴呆等级评分下降更明显。 尽管没有高水平的证据直接比较不同靶点之间的情绪差异，而且很少有戏剧性的例子，但丘脑底核 DBS放置后，愤怒的增加和刺激引起的冲动等不良情绪均有报道，作为全面的神经精神病学评估的一部分，术前考虑情绪和认知在靶点选择中起着重要作用。

 

与GPi-DBS相比，STN-DBS导致多巴胺能药物的减少更大,存在药物有效的非运动情绪症状的患者可能更适合GPi刺激。 考虑到STN DBS引起的运动障碍和无法进一步减少用药的风险，那些由极低剂量的左旋多巴引起的运动障碍的患者可能难以进行最佳程序设计。 相比之下，STN刺激提供的药物减少对于患有药物限制型并发症（例如恶心，左旋多巴引起的肌张力障碍或嗜睡）的患者更为可取。STN DBS需要较低能量的刺激来达到临床效果，这可能会延长植入式脉冲发生器（IPG）的电池寿命（表1）。

此外，丘脑VIM偶尔是震颤为主的PD为靶点，但是获益仅限于震颤，并且震颤控制程度并不优于其他靶点。对于年龄较大，认知损害临界、总体帕金森症状轻微但震颤致残的患者，可以考虑使用单侧VIM DBS，因为它可能降低认知副作用和出血的风险，且手术总体易行。

左旋多巴难治性步态冻结，这是晚期PD中常见的致残症状，对传统靶点反应不佳，并促使人们探索新的靶点。 脑桥核DBS结果好坏参半。 已发表病例系列的综述显示，步态冻结总体上有适度改善，但反应的差异性很大，大部分无反应，对总体生活质量的影响尚不清楚。 目前正在研究以脊髓刺激作为PD难治性步态症状的侵入性较小的方法，在早期的小型研究中获益不一致。

表格1脑深部电刺激的靶点选择注意事项

Target	STN	GPi
特征	需要减少抗帕金森症药物	很少需要抗帕金森症药物减少
	一些认知领域下降更明显	直接的抗运动症状效应
	更大的刺激可能诱发副作用	更简单的编程参数
	（冲动、异动、构音障碍）
	更大的药物关期运动症状改善
	更低的刺激强度
有助于指导	需要减少药物以降低副作用	抗帕金森症药物明显改善非运动症状
靶点选择	一般选择较年轻的没有认知	很少需要随访，编程更容易
和情绪障碍的患者

手术并发症

 

了解DBS的常见并发症，以指导知情同意并确定减轻该神经外科手术风险的方法是非常重要的。 脑出血是最严重的并发症，据报道每根引线的总体发生率在0.5％至3.3％，所有植入患者估计最高达5％。但是，出血引起的永久性神经功能缺损较少见，发生率在0.6％至1.1％。高血压和高龄与较高的出血风险相关，丘脑靶点风险较低。

     DBS硬件的感染通常至少需要部分移除设备或抗生素治疗的几周内设备不工作。大量研究表明，IPG部位，颅骨切口或颅外布线处的感染率在2.2％至4.5％，很少有颅内感染的报道。皮肤薄或设备较旧的患者特别易硬件侵蚀，导致由感染引起的系统损害。由于预期的电池耗尽而更换IPG比初始植入带来更高的感染风险（图4）。

此外，大约5％的患者会发生硬件故障，包括触点之间的短路或触点断开引起的开路。这些并发症通常仅限于1个触点，并且通常可以通过对不受影响的相邻触点进行编程的非手术方式进行处理。由于技术错误，导线锚定失败或患者操作（所谓的twiddler综合症）而导致导线从目标位置的延迟迁移需要手术矫正，较大的队列中发生率超过10％。

 

编程技术/硬件选择

 

DBS编程是通过调整刺激的触点配置，幅度，脉冲宽度和频率来确定给定患者的最佳设置。 临床医师通常使用标准的四极DBS引线。

 

    图4. DBS感染。（A）IPG部位的硬结和红斑表示硬件感染。

 （B）覆盖在DBS连接器电线上的慢性头皮侵蚀导致感染。

通过评估相对药物关期状态下运动症状（即震颤，僵硬，运动迟缓）的获益情况以及每次触发的副作用阈值来进行初始的程序设定。 这种单极检查可以根据治疗窗口选择最佳触点和振幅。 通常在进行双极刺激的微调，使用多个触点或调整脉冲宽度或频率之后，试图优化获益，同时避免因不慎刺激相邻大脑结构而引起的副作用。

 

用于导线配置和IPG功能的新型DBS硬件极大地增加了可能的刺激参数的数量。 新的分段式8触点导线可将刺激定向转向STN或GPi的运动部分，并远离引起副作用的结构（例如内囊）。 定向刺激在PD中已显示出希望，可以扩大治疗范围，并且一些临床医生更喜欢在慢性刺激背景下选择定向刺激。正在探索其他设备编程功能，包括使用多源电流控制，较低的脉冲宽度和阳极刺激来跨多个触点分流电流。一些新一代的设备还提供可充电IPG和MRI条件兼容。 鉴于有多种可用的DBS硬件选择，临床医生对编程平台的适用性以及患者获得经验丰富的技术支持的情况也是设备选择中的重要考虑因素。

 

随着设备的更新，DBS设置的排列方式大量增加，因此对帮助程序设定的技术提出了更高的要求。 数据库驱使的，概率计算的，影像引导的编程软件可能最终会帮助选择最佳的刺激触点。大量组织激活和纤维超声检查方法可能会指导新颖的编程算法，从而避免了完整的单极检查。

 

图5.自适应DBS 使用双向IPG，可以记录和处理神经信号。当遇到异常信号或达到预定信号阈值时，已编程的算法会触发刺激变化。用于自适应DBS的建议信号包括神经振荡的相位幅度耦合（PAC）和通过功率谱密度（PSD）绘制的自发神经活动。（经Coralie DeHemp-tinne博士许可修改）

 

病理性基底节振荡活动的局部电位记录也可帮助触点和刺激方向的选择。此外，此外，基于客观的、外围传感器的症状测量以优化DBS设置的自动编程也正在开发中。

 

自适应脑深部电刺激

 

传统的DBS提供了连续的刺激模式，需要手动调整以随着时间的推移优化治疗，并不能“动态”调整以适应症状缓解，用药时间，睡眠或日常活动的各种需求。 现在，研究人员正在设计自适应性刺激范例，以对神经和周围生物标志物做出反应，从而提供有针对性的、个性化的刺激来治疗特定症状。 皮质和皮质下局部电势已显示出基底节和运动皮层振荡活动，与运动症状如运动迟缓，僵直和治疗诱发的运动障碍有关。使用双向记录和同时刺激的装置，编程算法可以在需要时打开刺激，并在未超过神经振荡活动阈值的情况下减少刺激。 自适应DBS与连续刺激相比，具有减少副作用，延长电池寿命以及提供更大功效的潜力（图5）。

 

总结

 

PD手术方法可为经过精心选择的患者提供症状缓解并改善生活质量。 当最大程度的药物管理变得不足时，手术毁损和DBS治疗都会增加运动“开”时间。 新颖的手术方法和刺激技术正在改变这一领域，而先进的技术有可能改善未来的结果。 手术决策很复杂，需要确定最佳的手术候选者，技术，并发症管理，硬件和程序调整，这需要多学科协作。

Kyle T. Mitchell, Jill L. Ostrem，Surgical Treatment of Parkinson Disease,https://doi.org/10.1016/j.ncl.2020.01.001